Mi a 4-es típusú gerincvelői izomsorvadás?

A gerincvelői izomsorvadás (SMA) egy genetikai betegség, amely az izommozgást irányító idegeket – a motoros neuronokat – érinti.

Azért nevezik “gerincvelői” betegségnek, mert a legtöbb motoros neuron a gerincvelőben található. Az “izom” azért szerepel a nevében, mert elsősorban azokat az izmokat érinti, amelyek nem kapnak jeleket a motoros neuronoktól. Az “atrófia” az orvosi kifejezés az elsorvadásra vagy a kisebbé válásra, ami általában akkor történik az izmokkal, amikor nem aktívak.

Az SMA kialakulásának kora, tünetei és progressziójának mértéke igen változatos, és gyakran az elért fizikai mérföldkövek alapján egytől négy típusba sorolják. A különböző típusok rövid leírását lásd a “Spinalis izomsorvadás – áttekintés” című dokumentumban.

A felnőtteknél az SMA 4-es típusát általában életük második vagy harmadik évtizedében diagnosztizálják, általában 35 éves koruk után, bár egyeseknél a tünetek már 18 éves korban jelentkezhetnek. Az SMA ezen típusa sokkal ritkább, mint az 1-3. típusok. A tünetek közé általában enyhe izomgyengeség, remegés és rángatózás tartozik. A 4. típusú SMA-t felnőttkori gerincvelői izomsorvadásnak is nevezik.

Az SMA (minden típusa) viszonylag gyakori “ritka rendellenesség”, körülbelül 6000-ből 1 születendő csecsemő érintett, és körülbelül minden 40. emberből 1 genetikai hordozó.

Ez a tájékoztató:
– Milyen tünetei vannak a 4-es típusú SMA-nak?
– Mi okozza a 4-es típusú SMA-t?
– Hogyan diagnosztizálják a 4-es típusú SMA-t?
– Mire számíthatunk a jövőben?
– Milyen kutatások folynak?
– Az SMA gén hordozója vagyok – mit tehetek?
– További információk
– Fogalomtár

Melyek a 4-es típusú SMA tünetei?

A 4-es típusú SMA tünetei közé tartoznak:
– Enyhe gyengeség és sorvadás – jellemzően csak a test középpontjához közeli izmok, például a felkarok és a lábak érintettek
– Izomfájdalom és ízületi túlterhelési tünetek
– Az ujjak és kezek finom remegése (rángások és remegés)

A gyengeség nagyon fokozatosan fejlődik, először a combokat és a csípőt, majd a felkarokat és a vállakat érinti. A várható élettartam normális, és a nyelési és légzési izmok ritkán érintettek. A 4. típusú SMA-ban szenvedő emberek járkálhatnak billegő járással, de csak a betegek kis része szorul végül kerekesszékes segítségre. A gyengeség meghatározott mintázata ellenére az egyes személyek eltérő mértékben érintettek. Az SMA nem befolyásolja az intelligenciát.

A 4. típusú SMA tünetei hasonlóak a 3. típusú SMA tüneteihez, de a motoros gyengeség kevésbé súlyos. Az SMA különböző típusai között is gyakran sok átfedés van. A 3-as típusú SMA-ról itt olvashat bővebben.

Létezik-e kezelés?

Sajnos jelenleg nincs specifikus kezelés az SMA-ra. A kezelésre irányuló kutatások azonban gyors ütemben haladnak előre (lásd alább), és vannak olyan dolgok, amelyekkel támogatni lehet a betegségben szenvedő gyermekeket és felnőtteket, valamint családjaikat, hogy a lehető legjobb életminőséget érhessék el.

Az SMA tüneteinek kezeléséhez egészségügyi szakemberek multidiszciplináris csapatára lesz szükség. A csapatban neurológus, genetikus, fizioterapeuta, ergoterapeuta és dietetikus szakemberek is részt vehetnek. Egy gondozási koordinátor állhat rendelkezésre, aki segíthet Önnek az ellátás irányításában mindezen szakemberek bevonásával.

Fizioterápia és foglalkozásterápia
A fizioterapeuta előírhat nyújtó gyakorlatokat, hogy segítsen megelőzni az izmok megrövidülését (kontraktúra), ami korlátozhatja az ízületek mozgását. Fájdalmakról, fájdalmakról és fáradtságról gyakran számolnak be az SMA-ban szenvedők. Ez azért történik, mert egyes izmok kompenzálják a többi izom meggyengülését, ami túlterhelést eredményez. A fizioterapeuta segíthet ennek kezelésében.

A fizioterápiás és foglalkozásterápiás felmérések hasznosak lehetnek a megfelelő segédeszközök, adaptív felszerelések és az otthoni/munkahelyi módosítások meghatározásában, hogy az emberek megőrizhessék függetlenségüket, mobilitásukat és energiát takaríthassanak meg. Az esések megelőzése szintén a fizioterápia és a foglalkozásterápia egyik célja.

A 4-es típusú SMA-ban szenvedő embereknek ajánlott annyi fizikai tevékenységet végezniük, amennyi kényelmes (de nem túlzásba vinni) az általános fizikai és pszichológiai egészség és jólét fenntartása érdekében. Az úszás vagy a hidroterápia is kiválóan hasznos lehet, és az adaptív sportokhoz való hozzáférést is meg kell vizsgálni.

Légzés és táplálkozás
A 4-es típusú SMA-ban szenvedő embereknek általában nincsenek légzési vagy nyelési problémáik. Ha azonban ez aggodalomra ad okot, a 3-as típusú SMA-val kapcsolatos adatlapon található információk hasznosak lehetnek.

Az izomgyengeségben szenvedő emberek hajlamosak túlsúlyossá válni a csökkent energiaszükséglet miatt, miközben az étvágyuk normális marad. A túlzott súlygyarapodás megelőzése fontos, hogy az izmok ne kapjanak extra terhelést. Ebben egy táplálkozási szakember/dietikus segíthet.

Mi okozza a 4. típusú SMA-t?

Az SMA egy genetikai állapot, amelyet az 5. kromoszómán található “túlélő motoros neuron 1” (SMN1) nevű gén megváltozása okoz. Ahhoz, hogy egy egyén SMA-ban szenvedjen, két megváltozott SMN1 gént kell örökölnie – egyet az anyjától, egyet pedig az apjától). Ez az úgynevezett “autoszomális recesszív” öröklődési minta.

Az SMA-ban szenvedő egyén szülei mindegyike hordozza a megváltozott SMN1 gén egy-egy példányát, ezért “hordozóként” ismertek, de jellemzően nem mutatják az állapot jeleit és tüneteit. Az SMN1 gén másik “jó” példánya elegendő ahhoz, hogy a motoros neuronok egészségesek maradjanak. Ahhoz, hogy a hordozó szülők gyermeke SMA-ban szenvedjen, mindkét szülőnek át kell adnia a megváltozott SMN1 gént a gyermekének. Ha mindkét szülő hordozó, akkor annak valószínűsége, hogy a gyermek örökli a betegséget, 25 százalék, vagyis 1 a 4-ből. 40 emberből körülbelül 1 hordozója az SMA-t okozó megváltozott génnek.

Az SMN1 gén megváltozása (gyakran mutációnak nevezik) általában azzal jár, hogy a teljes gén hiányzik, vagy esetenként a gén kódjának egy része módosul, így a gén nem működik. Az SMN1 gén szerepe a szervezetben a “motoros neuronok túlélése” (SMN) nevű fehérje előállítása. Ha ez a fehérje nem termelődik megfelelő mennyiségben, a motoros neuronok elhalnak. A motoros neuronok olyan idegsejtek a gerincvelőben, amelyek idegrostokat küldenek az izmokhoz az egész testben, és irányítják azok mozgását.

De miért van az SMA egyes embereknél kevésbé súlyos formája? Ez elsősorban egy másik hasonló gén, az SMN2 jelenlétének köszönhető. Ez a gén az SMN fehérjének több különböző változatát termeli; a teljes méretű és funkcionális változatból azonban csak kis mennyiségben termel. Néhány embernek több példánya van az SMN2 génből, ami azt eredményezi, hogy jelentős mennyiségű teljes hosszúságú SMN fehérje termelődik. Általános szabályként a 4. típusú SMA-ban szenvedő embereknél négynél több SMN2 génmásolat van, és ennek következtében az állapot nem olyan súlyos, mint az 1. és 2. típusú SMA, de nem termelődik elegendő mennyiségű SMN fehérje a motoros neuronok teljes védelméhez.

Az SMA súlyossága függhet más olyan fehérjék szintjétől is, amelyeket az emberek természetes módon termelnek a szervezetükben. Ezeket nevezzük “betegségmódosítóknak”. Az eddig azonosított két ilyen fehérje a “plastin 3” és a “ZPR1”. Azoknak a betegeknek, akiknek természetes módon nagyobb mennyiségben termelődnek ezek a fehérjék, általában kevésbé súlyosak a tünetei, de ennek teljes megértéséhez további kutatásokra van szükség.

A 4. típusú SMA-ban szenvedők egy részénél nem találnak SMN1 génmutációt, és gyakran ezekben az esetekben a genetikai okot nem lehet megtalálni. A diagnózis a klinikai anamnézis és a vizsgálat alapján állítható fel.

Hogyan diagnosztizálják a 4-es típusú SMA-t?

A 4-es típusú SMA-ban szenvedő felnőtteket általában a 30-as éveikben diagnosztizálják. Ha a tünetek és a fizikális vizsgálat arra utal, hogy valakinek SMA-ja lehet, az első diagnosztikai vizsgálat, amelyet el kell végezni, egy vérvizsgálat, amely az SMN1 gén jelenlétét vagy hiányát vizsgálja. Az SMA-ban szenvedő betegek körülbelül 95%-ánál az SMN1 gén teljesen hiányzik.

Ha a genetikai vizsgálat azt mutatja, hogy az SMN1 gén jelen van, további fizikális vizsgálatot végeznek, hogy olyan tüneteket keressenek, amelyek az SMA más gének mutációi által okozott ritka típusaira utalnak. Más neuromuszkuláris betegségek kizárására egyéb laboratóriumi vizsgálatokat is végezhetnek, amelyek a következők lehetnek:
– Elektromiográfia (EMG), amely az izom elektromos aktivitását méri. Kis regisztráló elektródákat (tűket) helyeznek a beteg izmaiba, általában a karokba és a combokba, miközben megfigyelik és rögzítik az elektromos mintázatot.
– Idegvezetési sebesség vizsgálatot (NCV) végeznek annak felmérésére, hogy az idegek mennyire jól működnek elektromos ingerre adott válaszként. Kis áramütéseket adnak be ismételten, hogy segítsenek felmérni az idegek épségét és működését.
– Vérvizsgálatot végeznek a “kreatin-kináz” izomenzimre – a pozitív eredmény izomdisztrófiára utalhat.
– Esetenként az orvosok izombiopsziát kérhetnek.

Ha ezek a vizsgálatok motoros neuronbetegségre utalnak, akkor további genetikai vizsgálatot kell végezni az SMN mutációkra. Az SMA-ban szenvedő betegek két-öt százalékánál az SMN1 gén nem hiányzik, hanem a gén kódjának egy része megváltozik, ami inaktívvá teszi azt. Az ilyen típusú mutáció tesztelése bonyolultabb, ezért az eredményhez időbe telhet.

Mire számíthatunk a jövőben?

Az SMA tünetei és súlyossága széles skálán mozog. Ezt feltétlenül szem előtt kell tartani, amikor az egyén ellátásának különböző szempontjait mérlegeljük. Nincs két teljesen egyforma ember, ezért a kezelést és a gondozási terveket minden család esetében az egyéni igényekhez kell igazítani.

Az SMA minden formájához hasonlóan a gyengeség idővel fokozódik. Ma a legtöbb orvos inkább nem tesz merev előrejelzéseket a gyengeség súlyosságára vonatkozóan, szigorúan a megjelenési életkor alapján, mert a különböző típusok közötti határok elmosódnak. Tanulmányok kimutatták, hogy a 4. típusú SMA-ban szenvedők várható élettartama nem különbözik az átlagpopulációétól, és általában nem válnak súlyosan fogyatékossá. A fogyatékosság mértéke azonban nagyon változó, ahogyan az is, hogy a betegek hányféle orvosi problémával szembesülhetnek, de jó orvosi ellátás mellett az ebben az állapotban szenvedő emberek magas színvonalú életre számíthatnak.

Milyen kutatások folynak?

Az SMA-kutatás izgalmas időszakát éljük, mivel számos klinikai vizsgálat van folyamatban az ígéretes új lehetséges kezelések tesztelésére. Bár a klinikai vizsgálatokban nem minden esetben vesznek részt 4-es típusú SMA-ban szenvedő emberek, várható, hogy ha egy terápia egy típusnál hatékonynak bizonyul, az alkalmazható lehet a 4-es típusú SMA-ra is, feltéve, hogy a vélt előnyök meghaladják a mellékhatások kockázatát.

Génterápia
Az SMA génterápiájának célja, hogy az SMN1 gén egy egészséges szintetikus másolatát juttassák be a motoros neuronokba, hogy az SMN fehérje termelődhessen. A gén hatékony eljuttatása a nehezen hozzáférhető motoros neuronokba egészen a közelmúltig szinte lehetetlen kihívásnak számított. Több kutatócsoport 2010-ben és 2011-ben publikálta kísérletek eredményeit, amelyek azt mutatták, hogy az “adeno-asszociált 9-es típusú vírus” (AAV9) nevű vírus hatékonyan képes az SMN1 gént az egerek motoros neuronjaiba juttatni, ha a véráramba fecskendezik. A génterápia drámaian javította a súlyos SMA-ban szenvedő egerek élettartamát és motoros funkcióit.

2014 júniusában az amerikai Avexis Inc. vállalat megkezdte az SMA ilyen típusú génterápiájának 1. fázisú klinikai vizsgálatát. A vizsgálatban mintegy kilenc, kilenc hónaposnál fiatalabb SMA 1-es típusú beteg vesz részt. A vizsgálatról további információk a clinicaltrials.gov weboldalon találhatók.

Az SMN2 gén hasznosítása
Számos kutatási stratégia az SMN2 gén által adott genetikai utasítások manipulálására irányul, hogy több teljes hosszúságú SMN fehérjét lehessen előállítani. Egyes kutatók “próba és tévedés” megközelítésnek tekinthető módon fedezik fel a potenciális gyógyszereket – több ezer molekulát tesztelnek, hogy megtalálják azokat, amelyek növelik az SMN fehérje termelését. Mások célzottabb megközelítést alkalmaznak – kifejezetten olyan gyógyszereket terveznek, amelyek megváltoztatják az SMN2 gén működését.

Az előbbi megközelítés egyik példája az RG 3039 nevű potenciális gyógyszer. Az amerikai kutatók több mint 500 000 potenciális gyógyszer szűrése során felfedeztek egy olyan vegyülettípust, amely képes volt növelni az SMN2 génből származó teljes hosszúságú SMN fehérje termelését. Ennek a vegyületnek az összetételét ezután optimalizálták az RG3039 nevű gyógyszer előállításához, amelyet egereken teszteltek. Kimutatták, hogy javítja az egerek élettartamát és a különböző betegségtüneteket, beleértve a motoros neuronok túlélését is. Az RG3039-et a Repligen Corporation jelenleg 1. fázisú klinikai vizsgálatban teszteli egészséges önkénteseken, hogy meghatározza a gyógyszer biztonságosságát és farmakokinetikáját (lásd az alábbi fogalomtárat). Reméljük, hogy az ezen 1. fázisú vizsgálatokból nyert információk segíteni fogják az RG3039 SMA-betegeken végzett klinikai vizsgálatainak jövőbeli tervezését. A Pfizer gyógyszeripari vállalat most megvásárolta az RG3039 licencét, és folytatja a fejlesztést és a tesztelést. Az RG3039 a PF-06687859 és a Quinazoline néven is ismert.

A célzottabb megközelítést alkalmazza az Isis Pharmaceuticals, amely jelenleg az ISIS-SMNRx nevű potenciális gyógyszert teszteli klinikai vizsgálatban. Az ISIS-SMNRx egy antisense oligonukleotid (AON) – olyan kis genetikai anyagdarabok, amelyek specifikusan képesek manipulálni a genetikai kód leolvasásának módját. Az AON-ok SMA esetében történő alkalmazásának célja, hogy a sejteket arra ösztönözze, hogy az SMN2 génből több teljes hosszúságú SMN fehérjét termeljenek. Az ISIS-SMNRx SMA-ban szenvedő egereknek történő beadása korábban számos neuromuszkuláris tünetet célzottan kezelt, ami a túlélés jelentős növekedéséhez vezetett.

Az ISIS Pharmaceuticals pozitív eredményekről számolt be az ISIS-SMNRx két klinikai vizsgálatának félidejében. A folyamatban lévő vizsgálatok közül az első célja az ISIS-SMNRx két különböző dózisának tesztelése 1-es típusú SMA-ban szenvedő csecsemőkön, a második pedig négy különböző dózis tesztelése a kevésbé súlyos 2-es és 3-as típusú SMA-ban szenvedő gyermekeken. Az eredmények mindkét vizsgálatban biztatóak, a gyermekek a betegség tipikus lefolyásához képest jobban teljesítenek. Fontos, hogy az ISIS-SMNRx jól tolerálható volt.

Az ISIS-SMNRx vizsgálatokban csak kis számú résztvevő vett részt, és az értékeléseket csak rövid idő alatt végezték el, ezért további klinikai vizsgálatokra lesz szükség a biztonságosság és a hatékonyság további értékeléséhez. Az eddigi eredmények azonban elég biztatóak ahhoz, hogy már most tervben van a nagyobb, 3. fázisú vizsgálatok megkezdése. További információ az ISIS klinikai vizsgálatokról.

Motoros neuronok védelme
Az oleszoxim (TRO19622) egy koleszterinszerű vegyület, amelyet a Trophos francia gyógyszeripari vállalat fejleszt. Az Olesoxime bizonyítottan védi az idegsejteket a károsodástól, valamint javítja az idegsejtek növekedését és működését, és ezek a hatások előnyösnek bizonyulhatnak az SMA-s betegek számára.

A sikeres 1-es fázisú vizsgálatot követően a Trophos egy nagyobb, 2-es fázisú vizsgálatot végzett 165, három és 25 év közötti SMA-típusú beteg bevonásával. Az eredményeket 2014 márciusában jelentették be. A vizsgálat kimutatta, hogy az olesoximot két éven keresztül szedőknél a motoros funkciók elvesztése megelőzhető volt, míg a placebót szedőknél a motoros funkciók tipikusan progresszív elvesztése következett be. Az olesoximot szedő résztvevőknél kevesebb volt az SMA-val általában együtt járó orvosi szövődmény, például az alsó légúti fertőzések száma. Az olesoxim biztonságosságát is megerősítették, és a Trophos azt tervezi, hogy a lehető leghamarabb kérelmezi a hatósági engedélyt mind az Egyesült Államokban, mind Európában. További információ az oleszoxim vizsgálatról.

Folyamatban lévő kutatások új gyógyszerek után
A kutatóintézetekben és a gyógyszergyárak részéről is számos erőfeszítés folyik az SMA kezelésére szolgáló egyéb új gyógyszerek azonosítására. Az érintett vállalatok közé tartozik a Novartis, a Merck, a Roche és a PTC Therapeutics. A PTC Therapeutics 2013 augusztusában bejelentette, hogy kiválasztott egy olyan gyógyszerjelöltet, amely alkalmas lehet az SMA kezelésére, és folytatja annak fejlesztését.

Űssejtek
A másik kezelési stratégia, amelyet aktívan vizsgálnak az SMA esetében, az őssejtek alkalmazása az elhalt motoros neuronok pótlására. Az őssejtekkel kezelt SMA egereknél megnövekedett a túlélés és javult a mobilitás, valamint nőtt a motoros neuronok száma. Jelenleg is folynak kutatások annak megértésére, hogy milyen típusú őssejteket lehet a legjobban használni, hogyan lehet ezeket a sejteket nagy számban előállítani, és hogyan lehet irányítani a motoros neuronokká való fejlődésüket. A California Stem Cell Inc. különösen aktív ezen a területen.

Kutatási kihívások
Az SMA terápiájának kifejlesztése során az egyik nagy kihívás annak bizonyítása, hogy a terápia működik. A tünetek súlyossága betegről betegre nagyon változó, ami megnehezíti egy új gyógyszer hatásosságának mérését. Ráadásul a 2-es és 3-as típusú SMA-s betegek izomereje gyakran hónapokig és évekig stabil, ami megnehezíti az érdemi változások kimutatását, míg az 1-es típusú SMA-s csecsemők gyakran túl betegek ahhoz, hogy részt vegyenek az izomerő vizsgálatában.

A preklinikai kutatások azt mutatták, hogy a kezelés időzítése is kritikus lehet – a korai kezelés, mielőtt túl sok motoros neuron veszne el, valószínűleg a legsikeresebb. Az SMA-ban szenvedők kezelésének időablakát nem ismerjük, ami megnehezíti a pozitív eredményeket hozó klinikai vizsgálatok tervezését. Ha sikeres kezelést találnak, hasznos lehet egy újszülöttkori SMA-szűrési program bevezetése, hogy a kezelés még a tünetek megjelenése és a motoros neuronok elvesztése előtt megkezdődhessen.

MEGJEGYZÉS: A kutatások gyors ütemben haladnak előre, ezért előfordulhat, hogy ez a kutatási összefoglaló az olvasás időpontjában nem aktuális.

Az SMA gén hordozója vagyok – mit tehetek?

Ha kiderül, hogy Ön az SMA gén hordozója, ajánlott genetikai tanácsadó tanácsát kérnie. A genetikai tanácsadó segíthet Önnek jobban megérteni az SMA-génnel született gyermek kockázatát és esélyeit. Ha már van SMA-s gyermeke, a tanácsadó megbeszélheti Önnel azokat a lehetőségeket, amelyeket a jövőbeni terhességekkel kapcsolatban érdemes megfontolni.
A preimplantációs genetikai diagnosztika (PGD) egy olyan lehetőség, amelyet néhány SMA-hordozó pár megfontolhat. Ennek során IVF segítségével a petesejteket a testen kívül termékenyítik meg, majd a keletkezett embriókat megvizsgálják a genetikai mutációra. Ezután kiválasztják az érintetlen embriókat, amelyeket visszahelyeznek a nő méhébe. Egy másik lehetőség a prenatális diagnosztika – a magzat vizsgálata, amikor a nő már terhes. A párnak ekkor lehetősége van eldönteni, hogy folytatja-e a terhességet, vagy sem, ha a magzat érintett. Alternatívaként egyes párok dönthetnek úgy is, hogy petesejt- vagy spermadonort vesznek igénybe, vagy örökbe fogadnak egy gyermeket.

További információk

– Klinikai vizsgálatok – az Ön kérdéseire adott válaszok
– A Családi útmutató a gerincvelői izomsorvadás ellátási standardjaihoz két különböző formátumban és 16 különböző nyelven
– Ismerje meg a betegregisztereket és csatlakozzon hozzájuk. az ausztrál gerincvelői izomsorvadás-regiszterhez
– További kutatási hírek az MDA weboldalán
– A nem ismert kifejezések meghatározásához tekintse meg a szószedetünket
– Rendszeres frissítéseket kaphat, ha barátja lesz az MDA Facebook-oldalának.

Ha bármilyen kérdése van, kérjük, vegye fel velünk a kapcsolatot az MDA-nál:
Email: [email protected]
Telefon: (03) 9320 9555