Nobuaki Nagashima a 20-as évei közepén járt, amikor úgy érezte, hogy a teste kezd összeomlani. Japán legészakibb prefektúrájában, Hokkaidón állomásozott, ahol 12 éven át a hadsereg tagja volt, és kint a hóban erőteljesen gyakorolta a kiképzési gyakorlatokat. Apránként történt – 25 évesen hályog, 28 évesen csípőfájdalmak, 30 évesen bőrproblémák a lábán.

33 évesen Werner-szindrómát diagnosztizáltak nála, egy olyan betegséget, amely a szervezet túl gyors öregedését okozza. Ez többek között ráncokban, fogyásban, őszülő hajban és kopaszodásban mutatkozik meg. Az artériák megkeményedését, szívelégtelenséget, cukorbetegséget és rákot is okozhat.

Találkozom Nagashimával a Chiba Egyetemi Kórház egyik szobájának fehér fénye alatt, Tokiótól mintegy 25 mérföldre nyugatra. Szürke újságos sapka fedi szőrtelen, májfoltokkal szeplős fejét. Szemöldöke pár szálra ritkult. Fekete keretes szemüvege segít gyengülő látásán, csípőízületei – amelyeket ízületi gyulladás után műízületekre cseréltek – fájnak, amikor feláll, hogy lassan átsétáljon a szobán. Ezeket a betegségeket egy nyolcvanévesnél is elvárhatná az ember. De Nagashima még csak 43 éves.

Elmondja nekem, hogy a diagnózis felállítása óta folyamatosan kórházban van. A romló egészségi állapota arra kényszerítette, hogy otthagyja a hadsereget. Nagashima öt-hat műtéten esett át, a lábujjaitól a csípőjén át a szeméig, hogy az öregedéssel kapcsolatos betegségeit kezelje. Az első diagnózis óta 15 kilót fogyott. Sétapálcára van szüksége, hogy néhány méternél nagyobb távolságot tegyen meg, és ideiglenes állása van a városházán, az irodába jár, amikor a teste engedi, de otthonról dolgozik, amikor nem.

Emlékszik, hogy a diagnózis után hazafelé vezetve sírt magában. Amikor elmondta a szüleinek, az édesanyja bocsánatot kért, amiért nem egy erősebb embernek adott életet. Az apja azonban azt mondta neki, hogy ha elviseli ezt a betegséget, akkor valóban erős, és talán a tudósok tanulnak tőle, olyan ismereteket szerezve, amelyek másokon is segíthetnek.

Az X és Y nemi kromoszómákon kívül minden génből két példányt örökölünk a testünkben – egyet az anyánktól, egyet pedig az apánktól. A Werner-szindróma egy úgynevezett autoszomális recesszív rendellenesség, ami azt jelenti, hogy csak akkor jelentkezik, ha az ember mindkét szülőjétől egy WRN nevű gén mutáns változatát örökli.

Nagashima szülei normálisan öregednek. Mindketten rendelkeznek a WRN egy-egy működőképes példányával, így a szervezetük nem mutatja a betegség tüneteit. Ő azonban szerencsétlenségére két mutáns WRN-kópiát kapott. A nagyszülei még mindig élnek, és olyan jól vannak, ahogy az egy 90-es éveikben járó házaspártól elvárható, és a család nem tud más Werner-esetről a családjukban.

A WRN-t csak 1996-ban fedezték fel, és azóta kevés Wernerre volt példa. 2008-ban világszerte mindössze 1487 dokumentált esetet tartottak számon, ebből 1128 Japánban.

Hogy ez ne tűnjön egyedülállóan japán állapotnak, George Martin, a Washingtoni Egyetem Werner-szindróma nemzetközi nyilvántartásának társigazgatója úgy véli, hogy a tényleges esetek száma világszerte körülbelül hétszerese a ma regisztráltaknak. Szerinte a legtöbb eset világszerte nem jutott orvosok vagy nyilvántartások tudomására.

A japán esetek hatalmas aránytalanságát két tényezőnek tulajdonítja. Először is, a japán táj hegyei és szigetei és az elszigetelő hatás, amely a történelem során a lakosságra gyakorolt – a múltban az elszigeteltebb régiókban élő emberek nagyobb valószínűséggel szülhettek gyermeket olyasvalakitől, aki genetikailag jobban hasonlít hozzájuk. Hasonló hatás figyelhető meg az olaszországi Szardínia szigetén, ahol szintén előfordulnak Werner-esetek. Másodszor, az állapot megdöbbentő jellege és az a nagyobb gyakoriság, amellyel Japánban megjelenik (a becslések szerint világszerte egymillió emberből egyet érint, de Japánban 100 000-ből egyet), azt jelenti, hogy a japán egészségügyi rendszer a legtöbbnél jobban odafigyel a Werner-szindróma megjelenésére.

A Chiba Egyetemi Kórházban összesen 269 klinikailag diagnosztizált betegről van feljegyzésük, akik közül 116 még mindig életben van. Egyikük Sachi Suga, aki csak kerekesszékben tud közlekedni. Izmai annyira gyengék, hogy már nem tud ki- és bemászni a kádba, ami megnehezíti a japán gyakorlatot, a gőzölgő forró vízzel teli kádban való éjszakai pihenés rituáléját. Régebben rendszeresen főzött reggelit magának és a férjének, de ma már nem tud egy-két percnél tovább állni a tűzhely mellett. Arra tért át, hogy előző este elkészíti a gyorsabban elkészíthető miso levest, amit a férfi megeszik, mielőtt reggel fél hatkor munkába indul.

Suga rövid fekete parókában, rövid, fekete parókában, apró csuklója olyan finom, mint az üveg, és rekedt, torokhangú suttogással beszél hozzám. Mesél nekem a házi segélyszervezet munkatársáról, aki hetente háromszor látogatja meg, hogy segítsen bekötözni a fekélyes lábát. Szörnyű hát- és lábfájdalmai vannak. “Annyira fájt, hogy azt akartam, vágják le a lábam”. Mégis pozitívum, hogy a 64 éves nő már régen túllépte a Werner-szindrómában szenvedők 55 év körüli átlagos várható élettartamát.

A Werner-szindrómában szenvedők közül jelenleg csak egy maroknyi ember jár Chibába. Nemrég indítottak egy támogató csoportot. “Amint elkezdődött a beszélgetésünk, teljesen megfeledkeztem a fájdalomról” – mondja Suga. Nagashima azt mondja, a találkozók gyakran ugyanazzal a kérdéssel végződnek: “Miért van nekem ez a betegségem?”

Ha az egyik sejtünkben lévő 23 kromoszómapárt felbontanánk, körülbelül két méternyi DNS-t kapnánk. Ez a DNS ennek a távolságnak körülbelül a tízezredrészére van összehajtogatva – sokkal tömörebb, mint a legszorosabb origami-konstrukció. Ez a tömörítés a hisztonoknak nevezett fehérjék segítségével történik.

A DNS és a hisztonok, amelyek becsomagolják, kémiai jeleket kaphatnak. Ezek nem változtatják meg a mögöttes géneket, de képesek elhallgattatni vagy felerősíteni egy gén aktivitását. Úgy tűnik, hogy tapasztalataink és környezetünk – például a dohányzásra vagy a stresszre adott válaszként – befolyásolják, hogy hová kerülnek a jelek, illetve milyen formát öltenek. Úgy tűnik, hogy némelyik a véletlen műve, vagy mutáció eredménye, mint például a rák esetében. A tudósok a jelek e tájképét epigenomnak nevezik. Még nem tudjuk pontosan, hogy sejtjeink miért adják hozzá ezeket az epigenetikai jeleket, de úgy tűnik, hogy néhányuk összefügg az öregedéssel.

Steve Horvath, a Los Angeles-i Kaliforniai Egyetem humángenetikai és biostatisztikai professzora ezek egyik típusát, az úgynevezett metilációs jeleket használta fel egy “epigenetikai óra” létrehozására, amely szerinte az öregedés külső jelei, például a ráncok vagy az ősz haj, mögé néz, hogy pontosabban mérje, mennyire vagyunk biológiailag öregek. A jelek leolvashatók vér-, vizelet-, szerv- vagy bőrszövetmintákból.

Horvath csapata 18 Werner-szindrómás ember vérsejtjeit elemezte. Olyan volt, mintha a metilációs jelölés gyorsított felvételen történne: a sejtek epigenetikai életkora jelentősen magasabb volt, mint a Werner nélküli kontrollcsoportból származó sejteké.

Nagashima és Suga genetikai információi a Chiba Egyetem birtokában lévő adatbázis részét képezik. A Werner-szindrómával kapcsolatban létezik egy Japánra kiterjedő adatbázis is, valamint a Washingtoni Egyetemen működő nemzetközi nyilvántartás. Ezek a nyilvántartások betekintést nyújtanak a kutatóknak abba, hogyan működnek a génjeink, hogyan lépnek kölcsönhatásba az epigenommal, és hogyan illeszkedik mindez az öregedés egészéhez.

A tudósok ma már megértették, hogy a WRN kulcsfontosságú az egész sejt, az összes DNS-ünk működésében – az olvasásban, másolásban, kibontásban és javításban. A WRN meghibásodása széleskörű instabilitáshoz vezet az egész genomban. “A DNS integritása megváltozik, és több mutáció keletkezik… több deléció és aberráció. Ez az egész sejtben jelen van” – mondja George Martin. “Nagy darabok kivágódnak és átrendeződnek.” A rendellenességek nemcsak a DNS-ben, hanem az azt körülvevő epigenetikai jelekben is megjelennek.

A millió dolláros kérdés az, hogy ezek a jelek a betegségek és az öregedés lenyomatai-e, vagy a jelek okozzák a betegségeket és az öregedést – és végül a halált. És ha ez utóbbi, akkor az epigenetikai jelek szerkesztése vagy eltávolítása megakadályozhatja vagy visszafordíthatja az öregedés vagy az öregedéssel kapcsolatos betegségek bármely részét?

Mielőtt erre választ kapnánk, tény, hogy viszonylag keveset tudunk azokról a folyamatokról, amelyek révén az epigenetikai jelek valójában hozzáadódnak és miért. Horvath úgy tekint a metilációs jelekre, mint egy óra számlapjára, nem feltétlenül a mögöttes mechanizmusra, amely ketyegésre készteti. Az anyacsavarokat olyan nyomok jelezhetik, mint a WRN gén, és más kutatók további bepillantást engednek a felszín alá.

2006-ban és 2007-ben Shinya Yamanaka japán kutató két tanulmányt publikált, amelyekből kiderült, hogy négy specifikus gén – ma Yamanaka-faktoroknak nevezett – bármely felnőtt sejtbe való beültetésével vissza lehet tekerni azt egy korábbi, embrionális állapotba, őssejtbe, amelyből aztán bármilyen más típusú sejtté lehet alakítani. Ez a módszer, amelyért Yamanaka Nobel-díjat kapott, az őssejtkutatások fő mozgatórugójává vált. De ami még érdekesebbé tette, hogy teljesen visszaállította a sejtek epigenetikai korát a születés előtti állapotba, kitörölve az epigenetikai jeleket.

A kutatók megismételték Yamanaka kísérleteit egereken, amelyekben a Hutchinson-Gilford progéria szindróma nevű állapot áll fenn, amely a Wernerhez hasonló tünetekkel jár, de csak gyerekeket érint (a Werner-t néha felnőttkori progériának is nevezik). Figyelemre méltó módon az egerek rövid időre megfiatalodtak, de néhány napon belül elpusztultak. A sejtek teljes átprogramozása rákos megbetegedésekhez és a sejtek funkcióképességének elvesztéséhez is vezetett.

Majd 2016-ban a kaliforniai Salk Intézet tudósai kifejlesztettek egy olyan módszert, amellyel a progériás egerek sejtjeit a Yamanaka-faktorok kisebb dózisának felhasználásával, rövidebb ideig, részben vissza lehetett programozni. Az idő előtti öregedés lelassult ezeknél az egereknél. Nemcsak egészségesebbnek és élettel telibbnek tűntek, mint azok a progériás egerek, akik nem részesültek a kezelésben, hanem a sejtjeikben kevesebb epigenetikai nyomot is találtak. Ráadásul 30 százalékkal tovább éltek, mint a kezeletlen egerek. Amikor a kutatók ugyanezt a kezelést alkalmazták a normálisan öregedő egereken, a hasnyálmirigyük és az izmaik is megfiatalodtak.

Ezek mellett ugyanezek a tudósok génszerkesztési technológiát is alkalmaznak egereken, hogy más epigenetikai jeleket adjanak hozzá vagy vonjanak el, és megnézzék, mi történik. A hisztonfehérjéket is megpróbálják módosítani, hogy lássák, ez megváltoztathatja-e a gének aktivitását. E technikák némelyike már mutatott eredményeket a cukorbetegség, a vesebetegség és az izomdisztrófia visszafordításában egereknél. A csapat most hasonló kísérleteket próbál ki rágcsálókon, hogy lássák, vajon csökkenthetők-e az ízületi gyulladás és a Parkinson-kór tünetei.

A nagy kérdés továbbra is fennáll: az epigenetikai jelek eltűnése a sejtfejlődés visszafordításával – és esetleg a sejtek öregedésével – függ össze, vagy egy ettől független mellékhatás? A tudósok még mindig próbálják megérteni, hogyan kapcsolódnak az epigenetikai jelek változásai az öregedéshez, és hogyan képesek a Yamanaka-faktorok visszafordítani az öregedéssel kapcsolatos állapotokat.

Horvath szerint epigenetikai szempontból egyértelmű közös vonások vannak az öregedésben a test számos régiójában. Az epigenetikai öregedés az agyban hasonló, mint a májban vagy a vesében, a metilációs jelek hasonló mintázatát mutatja. Ha ezeknek a jeleknek a szempontjából nézzük, mondja, “az öregedés valójában meglehetősen egyszerű, mert a különböző szervekben jól reprodukálható.”

Horvath elmondja, hogy az epigenetikai óra visszaállításának vagy átprogramozásának gondolata körül lázasan forog. Óriási potenciált lát az egészben, de azt mondja, olyan érzése van a dolognak, mint egy aranyláznak. “Mindenki egy ásót tart a kezében.”

Jamie Hackett, a római Európai Molekuláris Biológiai Laboratórium molekuláris biológusa szerint az izgalom abból a felvetésből ered, hogy az ember befolyásolhatja a génjeit. Korábban az a fatalista érzés uralkodott, hogy az ember beleragad abba, amit kap, és semmit sem tehet ellene.

A chibai kórházi szobában Nagashima leveszi egyik magas szárú tornacipőjét, amelyet talpbetéttel párnázott ki, hogy elviselhetőbbé tegye a járást.

Elmesél nekem egykori barátnőjéről. Össze akartak házasodni. A nő megértő volt a diagnózis után, és még genetikai tesztet is csináltatott, hogy biztosak lehessenek benne, hogy nem adják tovább a betegséget a gyerekeiknek. De amikor a szülei rájöttek a férfi állapotára, helytelenítették. A kapcsolatuk véget ért.

Most új barátnője van. Elmondása szerint élete párjává akarja tenni, de ehhez össze kell szednie a bátorságát, hogy engedélyt kérjen a szüleitől.

Nagashima lecsúsztatja barna zokniját, felfedve a dagadt talpa és bokája köré tekert fehér kötést. Alatta a bőre nyers, felfedve a betegsége okozta vörös fekélyeket. “Itai – mondja. Fáj. Aztán elmosolyodik. “Gambatte”, mondja – el fogom viselni.

Ez a cikk először a Mosaic-on jelent meg, és itt a Creative Commons licenc alapján újra közzétehető.