A klasszikus “hipertóniás fejfájást”, amely ébredéskor jelentkezik, lüktető jellegű, és a reggeli órákban elmúlik, 90 évvel ezelőtt Janeway írta le.1 Betegei “olyan gyakran írták le, hogy szinte tipikus hipertóniás tünetnek tekintettem”.1 Hasonló beszámolók következtek; a betegek mintegy fele számolt be fejfájásról.2 Janeway nézetét azonban elvetették annak az értelmezésnek a javára, hogy a fejfájás “szociálpszichológiai zavar, amelyet a hipertónia felismerése vált ki. “2 Ezt követte az 50 évvel ezelőtti, 200 egymást követő hipertóniás betegen végzett demonstráció, amely szerint a fejfájás gyakori (74%) volt 96 olyan betegnél, akiknek közölték, hogy magas a vérnyomásuk, de ritka (16%) 104 olyan betegnél, akiknél nem (a két csoport a vérnyomás és más tényezők tekintetében hasonló volt)3; ezt a megállapítást később egy nagyobb (n=3858) vizsgálat is megerősítette.4 A későbbi magyarázatok szerint a düh vagy szorongás okozta hiperventilláció egyszerre okozhat fejfájást és emelheti a vérnyomást5,6. A keresztmetszeti vizsgálatok általában nem mutattak összefüggést a vérnyomás és a fejfájás között,4,7-21 megerősítve azt az uralkodó nézetet, hogy nincs összefüggés a fejfájással,22 vagy ha van, akkor a fejfájás a szorongásnak és a feszültségnek tulajdonítható, amelyet az vált ki, hogy valakiről azt mondják, hogy “magas vérnyomásban szenved”.23 Nemrégiben egy szerkesztőségi cikk feltette a kérdést: “Miért tartja magát a magas vérnyomás fejfájás mítosza? “24

E negatív megfigyelési adatok ellenére feltűnő, hogy a közzétett intervenciós vizsgálatok szerint a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek megelőzik a fejfájást. 1 vérnyomáscsökkentő gyógyszer, az irbezartán 7 randomizált, kettős vak vizsgálat adatai azt mutatták, hogy megelőzi a fejfájást25; egy nagy, randomizált, kontrollált (nem kettős vak) vizsgálat, amelyben orvosok bármilyen gyógyszert használtak vérnyomáscsökkentésre, kevesebb fejfájást mutatott ki a kezelt betegeknél26; 2 nem randomizált intervenciós vizsgálat pedig azt mutatta, hogy amikor a magas vérnyomásúként diagnosztizált betegek kezelésben részesültek, a fejfájás kevésbé lett gyakori7,27. A randomizált, kettős vak vizsgálat adatai azonban csak 1 gyógyszerre vonatkoznak,25 a többi eredmény pedig hajlamos a torzításra.

Hogy felmérjük, hogy a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek megelőzik-e a fejfájást, itt a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek 4 osztályának 94 randomizált, placebóval kontrollált vizsgálatának metaanalíziséről számolunk be, amelyekben a fejfájás gyakoriságára vonatkozó adatokat közöltek.

Módszerek

Az elemzést a korábban közölt, 5 osztályba tartozó, fix dózisú vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel végzett 354 randomizált, placebóval kontrollált vizsgálat28,29 szisztematikus áttekintéséből adaptáltuk, amelyben a vérnyomáscsökkentés hatékonyságát és a mellékhatások prevalenciáját értékeltük dózis szerint28. 28 Ebből az elemzésből kizártuk a kalciumcsatorna-blokkolókkal végzett vizsgálatokat, mivel ezek (értágulat révén) fejfájást okozhatnak.

Az elemzés a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek 4 osztályába (tiazidok, β-blokkolók, ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-antagonisták) tartozó bármely gyógyszerrel végzett, 1966 és 2001 között megjelent, fix dózisú, randomizált, placebóval kontrollált vizsgálatok szisztematikus áttekintésén alapult. A MEDLINE-t használtuk, de átnéztük a Cochrane Controlled Trials Register-t és a Web of Science adatbázist is, megvizsgáltuk az azonosított vizsgálatokról szóló jelentésekben és áttekintő cikkekben található hivatkozásokat, és megkértük a gyógyszergyártó cégeket, hogy azonosítsák az általuk gyártott gyógyszerekkel végzett vizsgálatokat. Olyan Medical Subject Headings (MeSH) kifejezéseket használtunk, amelyek a vizsgálatokat (klinikai vizsgálat, kontrollált klinikai vizsgálat, randomizált kontrollált vizsgálat, véletlenszerű allokáció, kettős vak módszer) és a vérnyomáscsökkentő gyógyszereket (vérnyomáscsökkentők; magas vérnyomás; vérnyomás; diuretikumok; tiazid; adrenerg β-antagonisták; ACE-gátlók; receptorok, angiotenzin/antagonisták és gátlók; tetrazolok vagy a 4 osztályba tartozó egyes gyógyszerek generikus és kereskedelmi nevei) tartalmazzák. Olyan tanulmányokat is kerestünk, amelyek a randomizált vagy randomizált, illetve az egyes gyógyszerek generikus vagy kereskedelmi nevét tartalmazzák.

Bevontunk minden ≥2 hetes időtartamú, felnőttek (≥18 évesek) körében végzett kettős vak vizsgálatot. Kizártuk azokat a vizsgálatokat, amelyekben nem volt placebocsoport, amelyek <2 hetes időtartamúak voltak, amelyekben a dózist titrálták (tehát különböző betegek különböző dózisokat kaptak), vagy amelyekben néhány kontrollbeteget kezeltek. Kizártuk továbbá azokat a vizsgálatokat, amelyekben a gyógyszereket csak más gyógyszerekkel kombinálva vizsgálták, a crossover vizsgálatokat, amelyekben a kezelési és placebo-időszakok sorrendje nem volt véletlenszerű, valamint azokat a vizsgálatokat, amelyekben szívelégtelenségben vagy akut szívinfarktusban szenvedő betegek vettek részt (de egyébként a résztvevők betegségétől függetlenül bevontuk a vizsgálatokat).28 Nem zártuk ki azokat a vizsgálatokat, amelyekben a kezelt és a placebóval kezelt résztvevők hasonló arányban szedtek a vizsgált gyógyszer mellett más vérnyomáscsökkentő gyógyszert, bár szinte valamennyi vizsgálatban ez nem történt meg. Azokban a vizsgálatokban, amelyekben a vizsgálat időtartama alatt fejfájásról beszámoló kezelt és placebóval kezelt résztvevők számát publikálták, ezeket az adatokat rögzítettük. A szisztolés és diasztolés vérnyomáscsökkenést is rögzítettük, mint az ülő vagy fekvő vérnyomás változását a kezelt csoportban mínusz a placebocsoportban (crossover vizsgálatokban a kezelés végén mínusz a placebocsoport végén mért vérnyomás).

Az adatokat a STATA statisztikai szoftverrel elemeztük. A párhuzamos csoportos vizsgálatok és a crossover vizsgálatok hasonló eredményeket adtak, ezért összevontuk őket. Az eredményeket intention-to-treat alapon elemeztük. Az egyes vizsgálatokból származó, az aktív kezelésben részesülő résztvevők és a placebóban részesülő résztvevők között a fejfájás kialakulásának esélye arányára vonatkozó becsléseket DerSimonian és Laird módszerén alapuló véletlenszerű hatásmodell alkalmazásával kombináltuk.30 A heterogenitást a Higgins és Thompson által javasolt I2 tesztstatisztikával vizsgáltuk.31

Az adatbázisokban 2 további keresést végeztünk. A vérnyomáscsökkentő gyógyszerek migrénes betegeknél kifejtett megelőző hatásának randomizált, placebóval kontrollált vizsgálatainak azonosításához az egyes gyógyszerek vagy a gyógyszerosztályok nevét kombináltuk a migrénnel, mindezt MeSH-kifejezésekként vagy szöveges szavakként. A vérnyomás és a fejfájás közötti összefüggésről szóló megfigyeléses vizsgálatok azonosításához a magas vérnyomás vagy a vérnyomás és a fejfájás kifejezéseket kombináltuk.

Eredmények

Az 1. táblázat összefoglalja az azonosított 94 vizsgálat részleteit. A 2. táblázat a vérnyomáscsökkenést és a fejfájás gyakoriságát mutatja a vérnyomáscsökkentő gyógyszer osztálya szerint, a 4 gyógyszerosztályra vonatkozó összesített becslésekkel együtt. A 94 vizsgálatban a kezelés átlagosan 9,4, illetve 5,5 Hgmm-rel csökkentette a szisztolés és diasztolés vérnyomást, a placebocsoportok változásával korrigálva. A kezelt csoportban egyharmaddal kevesebben számoltak be fejfájásról, mint a placebocsoportban (esélyhányados, 0,67; 95% CI, 0,61-0,74; P<0,001). A fejfájás gyakoriságának statisztikailag rendkívül szignifikáns (P<0,001) csökkenése volt tapasztalható a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek mind a 4 osztályának vizsgálataiban is.

A párhuzamos csoportos és crossover felépítésű vizsgálatok külön-külön elemzése mindkét esetben statisztikailag szignifikáns csökkenést mutatott a fejfájás gyakoriságában a kezelt csoportokban a placebóhoz képest. A 84 párhuzamos csoportos vizsgálatban átlagosan 33%-kal kevesebb kezelt, mint placebóval kezelt résztvevő számolt be fejfájásról (95% CI, 26-39; P<0,001), a 10 crossover vizsgálatban pedig 45%-kal kevesebb résztvevő számolt be fejfájásról (95% CI, 5%-68%; P=0,03). A 2 között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség, ami igazolta a kombinált statisztikai elemzést.

Az ábra összefoglalja az egyes vizsgálatok adatait. A vérnyomáscsökkentő gyógyszerek 4 osztályának mindegyikére (tiazidok, β-blokkolók, ACE-gátlók, angiotenzin II receptor antagonisták) külön adatpont van a nagyobb vizsgálatok mindegyikére (>10 fejfájásról beszámoló résztvevő); a kisebb vizsgálatok egyetlen adatpontba vannak összevonva. Ez az ábra azt mutatja, hogy szinte minden egyes vizsgálatban a vérnyomáscsökkentő gyógyszereket kapó személyeknél a fejfájás gyakorisága irányítottan alacsonyabb volt, mint a placebónál. 17 egyedi vizsgálatban a fejfájás statisztikailag szignifikánsan kisebb gyakoriságú volt a kezelt csoportokban, mint a placebocsoportokban (az ábrán azonosíthatóak azok, amelyekben a 95%-os CI nem lépi át az egységvonalat); csak 1 vizsgálatban volt szignifikánsan kisebb a fejfájás a placebocsoportokban. Ezek az eredmények és az egyes vizsgálatokban a fejfájással érintettek száma (lásd az ábrát) azt mutatja, hogy az általános összefüggés nem a vizsgálatok kis számából adódik. A legszélsőségesebb eredményeket mutató néhány vizsgálat kihagyása az érzékenységi elemzésekből jelentéktelen hatással járt.

A diasztolés vérnyomás tekintetében statisztikailag szignifikáns dózis-válasz kapcsolat volt a vizsgálatok között (azaz a fejfájás nagyobb mértékű csökkenése a diasztolés vérnyomás nagyobb mértékű csökkenését eredményező vizsgálatokban). A fejfájás gyakoriságának csökkenése átlagosan 13%-kal volt nagyobb (95% CI, 5% és 20% között; P=0,01) az 5 mm Hg-mal nagyobb diasztolés vérnyomáscsökkenést eredményező vizsgálatokban, de ez az összefüggés egyetlen, kiugró eredményt mutató vizsgálat hatásától függött, és gyengébb volt, ha ezt a vizsgálatot kihagyták (a fejfájás csökkenése 8%-kal nagyobb; 95% CI, 0 és 17% között; P=0,06). A szisztolés vérnyomással nem volt kapcsolat. Az elemzésnek azonban nem volt elegendő statisztikai ereje a dózis-válasz kapcsolat kimutatásához, mivel minden vizsgálatban egyetlen vérnyomáscsökkentő gyógyszert vizsgáltak placebóval szemben, így az elért vérnyomáscsökkenés tekintetében a vizsgálatok között kevés eltérés volt.

A vizsgálatok között jelentős heterogenitás volt a fejfájás arányos csökkenésében a kezelt csoportokban (χ293=124; P=0,01). Ez részben tükrözheti a fenti tendenciát, miszerint a fejfájás nagyobb mértékű csökkenése a diasztolés vérnyomás nagyobb mértékű csökkenésével együtt jár. Ezenkívül a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek 4 osztálya között heterogenitásra utaló jelek mutatkoztak (χ23=7,4; P=0,06), ami a β-blokkolók nagyobb hatását tükrözi, mint a másik 3 gyógyszerosztályét (lásd az ábrát). A fejfájás csökkenése a vérnyomáscsökkentéssel nem függött az életkortól.

A fejfájásról beszámoló személyek arányának abszolút különbsége a kezelt és a kontrollcsoport között átlagosan 3,5% volt (95% CI, 2,8-4,1; P<0,001); azaz a kezelés 3,5%-nál, vagyis körülbelül 30-ból 1 személynél előzte meg a fejfájást. A kezelt és a placebocsoportok közötti abszolút különbség azonban a placebocsoportban a prevalenciával együtt nőtt (r=0,66, P<0,001). A fent közölt relatív (egyharmados) csökkenés előnye, hogy független a fejfájás előfordulási gyakoriságától a placebocsoportban (a vérnyomáscsökkentés hajlamos volt a fejfájást a meglévő előfordulási gyakoriság állandó arányával csökkenteni).

Diszkusszió

A 94 randomizált placebokontrollos vizsgálat azt mutatja, hogy a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek egyharmaddal csökkentik a fejfájás előfordulási gyakoriságát, ami statisztikailag igen jelentős eredmény. Az eredményt ésszerűen nem lehet sem véletlennel, sem elfogultsággal magyarázni. Különösen valószínűtlen a publikációs torzítás, amely szerint a fejfájás gyakoriságának csökkenését mutató vizsgálatokat nagyobb valószínűséggel publikálják, mint más vizsgálatokat. Az eredeti adatállományunkban28 szereplő számos vizsgálat nem számolt be a fejfájásról, de ez azért volt így, mert csak a gyógyszerek által okozottnak elismert tünetekről számoltak be, vagy nem rögzítették a tüneteket. Abban a 94 vizsgálatban, amelyben a fejfájásról beszámoltak, ezek az adatok több gyakori tünetre vonatkozó táblázatos adatok között szerepeltek; nem volt különösebb hangsúly a fejfájásra vagy arra a tényre, hogy a kezelt csoportban kevésbé volt gyakori. A funnel plotok aszimmetriára való vizsgálata vagy az Egger-teszt elvégzése nem utalt publikációs torzításra,32 bár ezek a tesztek, amelyek azon alapulnak, hogy a kisebb vizsgálatok nagyobb valószínűséggel pozitívak, viszonylag érzéketlenek.

Ez a metaanalízis tehát azt mutatja, hogy a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek megelőzik a fejfájást. Érdekes módon már elismerték, hogy a fejfájás 1 formáját, nevezetesen a migrént megelőzik a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek. Migrénes betegeken végzett randomizált, placebokontrollált vizsgálatok, amelyekben β-blokkolókat,33-36 ACE-gátlókat,37 angiotenzin II receptor antagonistákat,38 és kalciumcsatorna-blokkolókat39-41 teszteltek (tiazidokkal kapcsolatban nem találtunk randomizált vizsgálatokat), mind statisztikailag igen szignifikáns csökkenést mutatnak a migrénes rohamok gyakoriságában a kezelt csoportokban. A 94 vizsgálatból származó eredményünk, miszerint a vérnyomáscsökkentő szereknek általános hatása van a fejfájás megelőzésében, kiterjeszti a profilaktikus hatást a migrén kizárólagos megelőzésén túlra.

Az, hogy a fejfájás megelőzése a vérnyomáscsökkentésnek vagy a gyógyszerek vérnyomáscsökkentéstől eltérő, különálló farmakológiai hatásainak tulajdonítható-e, nem tisztázott. Valószínűnek tűnik, hogy a hatás a vérnyomáscsökkentésnek köszönhető, mivel a fejfájás csökkenése statisztikailag szignifikáns (P<0,001) volt mind a 4 vérnyomáscsökkentő gyógyszercsoport esetében. Az ACE-gátlóknak és az angiotenzin II receptor antagonistáknak rokon hatásuk van, de e 2 gyógyszerosztály, a tiazidok és a β-blokkolók együttesen nem rendelkeznek olyan azonosítható közös hatással, amellyel a vérnyomáscsökkentésen kívül a fejfájást megelőzhetnék (pl. nincs elismert fájdalomcsillapító hatás). Azt kellene feltételezni, hogy mindegyik más-más módon akadályozta meg a fejfájást. A β-blokkolók hatása nagyobb lehetett, mint a többi gyógyszeré (ábra), ami tükrözheti a β-blokkolók elismert hatását a szorongás szomatikus megnyilvánulásainak csökkentésében, de nem ismeretes, hogy a többi gyógyszerosztály bármelyikének van ilyen hatása. A gyógyszerek által elismert 1 közös hatás, a vérnyomáscsökkentés kell, hogy legyen a valószínű hatásmechanizmus.

A következtetés, hogy a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek megelőzik a fejfájást, határozott, és az a következtetés, hogy a magasabb vérnyomás fejfájást okoz, valószínű, de nem támasztják alá a vérnyomással és a fejfájással kapcsolatos (általában keresztmetszeti jellegű) megfigyeléses vizsgálatok. Mi 16 ilyen tanulmányt azonosítottunk: 4 egyértelmű, statisztikailag szignifikáns összefüggést mutatott a vérnyomás és a fejfájás között,7-10 1 gyenge összefüggést mutatott,11 10 nem utalt összefüggésre,4,12-20 és 1 (a legnagyobb) statisztikailag szignifikáns fordított összefüggést mutatott.21

Az általánosan negatív eredmények miatt keresztmetszeti elemzést végeztünk a 94 vizsgálat placebocsoportjain (a beavatkozást figyelmen kívül hagyva). Átlagosan 17%-kal kevesebb fejfájás (95% CI: – 31% – 1%) fordult elő 5 mm Hg-mal alacsonyabb diasztolés vérnyomás esetén, de az összefüggés formálisan nem érte el a statisztikai szignifikanciát (P=0,06), és nem volt összefüggés a szisztolés vérnyomással. A gyenge megfigyelési összefüggés ebben és más vizsgálatokban részben véletlenszerű hibának tulajdonítható, mint például a vizsgálatok közötti eltérés az epizód fejfájásként való meghatározásának kritériumaiban, valamint 2 olyan torzítási forrásnak, amely a keresztmetszeti vizsgálatokban felhígítja az összefüggést. Ezek a torzítási források a regressziós hígítási torzítás, amely az egyes személyek vérnyomásának ingadozásából adódik42 , valamint az, hogy egyes tanulmányok nem igazították ki az életkort a statisztikai elemzésben, ami torzítást eredményez, mivel a vérnyomás az életkor növekedésével nő, de a fejfájás gyakorisága csökken.9,12,16,20

Az, hogy ezek a tényezők elegendőek-e az összefüggés hiányának megmagyarázására számos keresztmetszeti tanulmányban, bizonytalan. Az a következtetés, hogy a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek 4 osztálya körülbelül egyharmadával csökkenti a fejfájás gyakoriságát (függetlenül a mechanizmustól), határozott, de az a kérdés, hogy a magasabb vérnyomás önmagában okoz-e fejfájást, továbbra is megoldatlan. Ez a bizonytalanság azonban nem von le semmit abból a gyakorlati előnyből, hogy ezeknek a gyógyszereknek a szív- és érrendszeri betegségek megelőzésére történő fokozódó alkalmazása világszerte több millió ember fejfájását fogja megelőzni.

Lábjegyzetek