STOCKHOLM – Az új kutatások szerint a genetikai variánsok és bizonyos gyakori gyógyszerek, amelyek zavarják a metformin bélrendszeri felszívódását, egyaránt hozzájárulhatnak a gyógyszer súlyos intoleranciájához.

A metformin a 2-es típusú cukorbetegség első vonalbeli kezelése, amelyet világszerte több mint 120 millió ember használ. A szedők mintegy 20%-ánál azonban olyan gyomor-bélrendszeri mellékhatások jelentkeznek, mint hányinger, hasmenés, hányás, puffadás és hasi fájdalom. A metformint szedők körülbelül 5%-ánál ezek a tünetek elég súlyosak ahhoz, hogy a terápia abbahagyását igényeljék.

“A patofiziológia nem ismert, de feltételezhetően a metformin szájon át történő beadást követő magas koncentrációjával függ össze a bélben” – magyarázta Tanja Dujic, PhD, aki a közelmúltban az EASD (European Association for the Study of Diabetes) 2015-ös ülésén ismertette az eredményeket. Dr. Dujic a tanulmány készítésének idején a bosznia-hercegovinai Szarajevói Egyetem gyógyszerészeti karán dolgozott, jelenleg azonban a skóciai Dundee Egyetem posztdoktori kutatója.

A májusi, a Diabetes című szaklapban (Diabetes. 2015;64:1786-1793) Dr. Dujic és munkatársai összefüggést találtak a súlyos metformin-intolerancia és a metformin orális felszívódásában, hepatikus felvételében és veseeliminációjában részt vevő hordozófehérje, a szerves kationtranszporter 1 (OCT1) specifikus genetikai változatai között.

Azt is megállapították, hogy bizonyos gyakran felírt gyógyszerek, úgy tűnik, gátolják a metformin OCT1-en keresztüli transzportját, beleértve a triciklikus antidepresszánsokat, a protonpumpa-gátlókat (PPI) és a kalciumcsatorna-blokkolókat.

Dr. Dujic EASD-előadásában összefoglalta a korábbi tanulmányt, és néhány új adatot is bemutatott a genetikai variánsokkal kapcsolatban.

A korábbi, több mint 2000, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő, újonnan metformint felírt beteggel végzett vizsgálatban a populáció körülbelül 8%-ánál találtak két inaktív OCT1 allélt, és ezeknél az egyéneknél több mint kétszer akkora volt a súlyos metformin-intolerancia kockázata, mint a más variánsokkal rendelkezőknél. Ha ezek az egyének OCT1-gátló gyógyszereket szedtek, a súlyos metformin-intolerancia kockázata négyszeresére nőtt.

A második, 92 betegre kiterjedő vizsgálat tovább erősítette a kapcsolatot a specifikus OCT1-polimorfizmusok és a súlyos metformin-intolerancia között, de a számok túl kicsik voltak ahhoz, hogy kimutassák a gyógyszeres összefüggéseket.

Az eredményeket összesítve Dr. Dujic a Medscape Medical News-nak elmondta, hogy az eredményeknek lehetséges klinikai következményei vannak, de óvatosságra int. “Különösen a két allélt hordozó betegek 8%-a esetében, ha ők kapják a gyógyszereket, még rosszabb a helyzet. Klinikailag át lehet cserélni a PPI-ket egy másik gyógyszerre, de ezt klinikai vizsgálatban kell megerősíteni. Ezek retrospektív vizsgálatok voltak.”

Az ülés moderátora, Dr. Guntram Schernthaner, a bécsi Rudolfstiftung Kórház orvosi osztályának vezetője “nagyon jó tanulmánynak” nevezte a korábbi tanulmányt. Az új eredményekkel kapcsolatban azt mondta: “Nagyon érdekes, de még több adatra van szükség. Meg kellene ismételni egy nagyobb vizsgálatban.”

Gyógyszerek és metformin-intolerancia

A közzétett megfigyelési kohorszvizsgálatba összesen 2166 új metforminhasználót vontak be egy nagy, genetikai információkat is tartalmazó, 2-es típusú cukorbetegségre vonatkozó adatbázisból. Közülük 251-et intoleránsnak definiáltak az alapján, hogy 6 hónapon belül metforminról más orális glükózcsökkentőre váltottak. Azokat az 1915 személyt tekintették toleránsnak, akiknek 6 hónapnál hosszabb ideig 2000 mg vagy annál nagyobb napi adag metformint írtak fel.

A kiinduláskor az intoleráns betegek átlagosan 10 évvel idősebbek voltak (P < .001) és nagyobb valószínűséggel voltak nők (P < .001); alacsonyabb volt a testsúlyuk és a testtömegindexük (P < .001), alacsonyabb a kreatinin clearance szintjük (P < .001), alacsonyabb a HbA1c értékük (P = .003); és alacsonyabb metformin-dózist alkalmaztak (P < .001).

A metformin-intoleráns betegek csaknem fele (48%) szedett OCT1-gátló gyógyszert, szemben a toleráns betegek 33%-ával (P < .001).

A kor, a nem és a testsúly figyelembevételével korrigált logisztikus regressziós elemzésben bármely OCT1-gátló gyógyszer alkalmazása szignifikánsan összefüggött a metformin-intoleranciával, az esélyhányados (OR) 1,63 volt (P = .001). A legerősebb összefüggés a verapamillal volt, 7,44-es esélyhányadossal. A kodein következett (OR, 4,03), majd a citalopram (OR, 3,22), a doxazozin (OR, 1,97) és a PPI-k (OR, 1,84).

Mert mivel az intoleráns betegek közül többen használtak PPI-t a metformin elkezdése előtt, ami megzavarhatta volna az eredményeket, Dr. Dujic és munkatársai a hisztamin H2-receptor antagonisták adatait is elemezték, amelyeket ugyanilyen gyomor-bélrendszeri indikációkra használnak, de nem gátolják az OCT1-et.

A metformintoleráns és intoleráns betegek között nem volt szignifikáns különbség a hisztamin-receptor-antagonisták használatában, ami arra utal, hogy a PPI-k esetében tapasztalt eredmény valóban az OCT1 gátlását tükrözi, írják a szerzők a tanulmányukban.

Amikor a genotípust hozzáadták a modellhez, a két OCT1 csökkent funkciójú allél jelenléte 2,41-es esélyhányadossal (P < .001) függetlenül társult a metformin intoleranciához. Ráadásul ez a kockázat körülbelül megduplázódott azoknál a betegeknél, akiknek két csökkent aktivitású alléljuk volt, és akik OCT1-gátló gyógyszert is szedtek, szemben azokkal, akiknek csak egy vagy egyetlen csökkent aktivitású alléljuk volt, és nem szedtek OCT1-gátló gyógyszert (OR, 4,13, P < .001).

Genetikai hajlam az intoleranciára?

Az új prospektív megfigyeléses vizsgálatban 92 felnőttnél végeztek genotipizálást, akiknek metformint írtak fel a cukorbetegség kezdeti terápiájaként: a betegek felénél (52%) nem volt OCT1 csökkent transzport génvariáns, 40%-uknál egy, 8%-uknál pedig két csökkent funkciójú allél.

A kor, a nem, a testsúly és az OCT1-gátló gyógyszerek alkalmazása szerinti korrekció után a 43 gyomor-bélrendszeri mellékhatásokkal küzdő betegnél szignifikánsan kisebb valószínűséggel nem volt redukált funkciójú allél (42% vs. 61%), és nagyobb valószínűséggel volt egy (46.5% vs 35%) vagy két allél (12% vs 4%) (P = .048 a teljes összefüggésre vonatkozóan).

A logisztikus regresszióban a csökkent funkciójú allélok száma szignifikáns előrejelzője volt a metformin GI mellékhatásoknak (OR, 2,31; P = .034). Az OCT1-gátló gyógyszerek használata azonban nem különbözött szignifikánsan (P = .912), bár a toleráns csoportból csak hatan, a GI mellékhatásokat mutató csoportból pedig nyolcan szedtek ilyeneket.

“Nagyobb kohorszokon végzett vizsgálatokra van szükség az OCT1-gátló gyógyszerek és a metformin mellékhatásai közötti esetleges kölcsönhatás feltárására, hogy megismételjük eredményeinket” – mondta Dr. Dujic a Medscape Medical Newsnak.

Az adatok a Wellcome Trust United Kingdom Type 2 Diabetes Case Control Collection (GoDARTS) kohorszából származnak, amelyet a Wellcome Trust finanszírozott, a skóciai Chief Scientist Office informatikai támogatásával. Dr. Dujic a European Foundation for the Study of Diabetes Albert Renold Travel Fellowship díjban részesült. Dr. Dujic és Dr. Schernthaner nem rendelkezik releváns pénzügyi kapcsolatokkal.

European Association for the Study of Diabetes 2015 Meeting; Stockholm, Svédország. Absztrakt 218, bemutatás 2015. szeptember 18-án.