A bélmikrobióta és az agy közötti kapcsolatot régóta feltételezik, de az utóbbi évtizedekben a vizsgálatok elkezdtek beszámolni a bélmikrobióta agyunkra és viselkedésünkre gyakorolt oksági hatásairól, és elkezdték feltárni a mögöttes molekuláris mechanizmusokat.

Az állatmodelleken végzett számos korai vizsgálat bizonyítékot szolgáltatott arra, hogy a stressz megzavarhatja a bélmikrobióta összetételét, és hogy az enterális kórokozók hatással lehetnek a gazdaszervezet viselkedésére. 2004-ben egy vizsgálat kimutatta, hogy a csíramentes (GF) egereknél a fizikai korlátozással kiváltott stresszre adott hormonális válasz felszabályozott, ami arra utal, hogy a mikrobióta befolyásolja a neuroendokrin hipotalamusz-hipofízis-mellékvese (HPA) tengelyt, a központi stresszválaszrendszert. A mikrobióta – vagy annak hiánya – viselkedésre gyakorolt hatása azonban tisztázatlan maradt. Hét évvel később, 2011-ben egereken végzett több kísérleti eredmény rávilágított arra, hogy a hagyományos mikrobióta hiánya hogyan befolyásolja a viselkedést, az agyi génexpressziót és az idegrendszer fejlődését.

A vizsgálatok kimutatták, hogy a GF és antibiotikummal kezelt egerek a specifikus kórokozóktól mentes (SPF) kontrollokhoz képest csökkent szorongásszerű viselkedést mutattak. A GF egerek például több időt töltöttek az emelt plusz labirintus (EPM) nyitott karjain és a fény-sötét doboz megvilágított rekeszében, mint SPF társaik. Az SPF mikrobiótával konvencionált GF egerek utódai, de a felnőttként konvencionált GF egerek nem mutattak az SPF kontrollokhoz hasonló viselkedést, ami arra utal, hogy a mikrobióta befolyásolhatja az agyat a fejlődés egy “kritikus időszakában”.

A bélmikrobióta különbségeinek a viselkedésre gyakorolt hatását mutatták ki a kapcsolódó munkák. Az antimikrobiális szerek keverékével (ATM) kezelt egerek felfedezőbb viselkedést mutattak, és a GF BALB/c egerek (amelyek jellemzően félénkek), amelyeket egy másik egértörzs mikrobiótájával kolonizáltak, felfedezőbb viselkedést mutattak, mint azok, amelyek BALB/c mikrobiótát kaptak, és fordítva. Továbbá azt találták, hogy az SPF egerek Lactobacillus rhamnosus (JB-1) probiotikummal történő kezelése csökkentette a szorongás- és depresszió-szerű viselkedést.

A viselkedésbeli különbségek mellett a megváltozott vagy hiányzó bélmikrobiótával rendelkező állatok agyában különböző molekuláris eltérések mutatkoztak. Ezek közé tartoztak az agyi régió-specifikus változások az agyi eredetű neurotrofikus faktor (BDNF; amelyről ismert, hogy szorongás és depresszió esetén modulálódik) szintjében, különbségek a különböző neurotranszmitter-receptorok expressziójában és változások bizonyos neurotranszmitterek, köztük a szerotonin forgalmában.

Azóta számos kutatás a bélmikrobióta-agy kölcsönhatások csomópontjaként a szerotoninnal foglalkozik. Kiderült, hogy a spóraképző bélbaktériumok az egér vastagbél enterokromaffin sejtjeinek szerotonin termelését irányítják, bár az nem tisztázott, hogy ez pontosan hogyan hathat az agyra. Ráadásul a hím (de nem nőstény) GF egerek magasabb hippokampális szerotoninszintet és egy szerotonin-prekurzor plazmaszintjét mutatják, ami arra utal, hogy a bélmikrobióta bizonyos, az agyra gyakorolt hatásai nemspecifikusak lehetnek.

Az, hogy a bélmikrobióta hogyan jelez az agynak, számos kutatás középpontjában áll. A szklerózis multiplex és a stroke modelljeiből származó bizonyítékok azt sugallták, hogy a bélmikrobióta változásai közvetve befolyásolhatják a központi idegrendszert az immunhomeosztázisra és az immunválaszokra gyakorolt hatásokon keresztül. A bélből származó jelek vagus-ideg által közvetített útvonalának alátámasztására a rekeszizom alatti vagus-ideg elvágása blokkolta a L. rhamnosus (JB-1) anxiolitikus és génexpressziós hatásait. Ezzel szemben a nervus vagus vagy a szimpatikus idegek ablatálása nem akadályozta meg az ATM szorongásszerű viselkedésre gyakorolt hatását, és az ATM-kezelt egerek nem mutatták a bélgyulladás nyílt jeleit vagy az enterális neurotranszmitterek szintjének változását, ami arra utal, hogy egyes bél-agy kommunikációs útvonalak függetlenek lehetnek az immun- és idegrendszertől.

A későbbi kutatások valójában a bél-agy kommunikáció más eszközeit is elkezdték feltárni – különösen a mikroorganizmusokból származó termékeket, amelyek közvetlenül vagy közvetve jelezhetnek az idegrendszer felé. Például az immunhiányos egerek utódai bélrendszeri diszbiózist, megzavart bélrendszeri integritást és viselkedési rendellenességeket (köztük szorongásszerű viselkedést) mutattak, valamint egy olyan mikrobiális metabolit magas szérumszintjét, amely vad típusú egerekbe injektálva szorongásszerű viselkedést váltott ki. Hasonlóképpen, a Parkinson-kór (az agyban α-szinuklein aggregációval járó neurológiai rendellenesség) modelljében a bélmikrobióta vagy a mikrobák által termelt rövid szénláncú zsírsavak jelenléte elősegítette a neuroinflammációt, a motoros károsodást és az α-szinuklein patológiáját.

Az e területen eddig végzett szinte minden munkát állatmodellekben végeztek, és annak megállapítása, hogy ezek az eredmények átültethetők-e az emberre, kulcsfontosságú, ugyanakkor nagy kihívást jelent. Egy ilyen törekvés példájaként egy tanulmány a széklet mikrobióta összetétele és az életminőség közötti kapcsolatot vizsgálta több mint 1000 ember adatainak felhasználásával. Amellett, hogy azonosították a magasabb életminőséggel vagy depresszióval összefüggésbe hozható baktériumnemzetségeket, metagenomikai elemzéseket végeztek, amelyek azt mutatták, hogy a mikroorganizmusok bizonyos neuroaktív anyagcseretermékek szintézisére való képessége is korrelálhat a mentális jóléttel.

A fent leírt vizsgálatok összességében megalapozták a bélmikrobióta agyra és viselkedésre gyakorolt hatásainak, valamint az ezek hátterében álló mechanizmusoknak a megértését, és a kezdeti erőfeszítéseket jelentik az állatmodelleken alapuló eredmények emberre vonatkozó relevanciájának feltárására.