Abstract

Az undifferenciált pleomorf szarkóma (UPS) korábban malignus fibrous histiocytoma (MFH) néven volt ismert. Ez a szarkóma előszeretettel fordul elő a végtagokban és a retroperitoneális térben; a primer pulmonális UPS/MFH ritka. Egy 52 éves nőről számolunk be, akit nehézlégzéssel és súlyos köhögéssel utaltak be kórházunkba. Mellkasi komputertomográfia (CT) tüdőtömeget mutatott ki a bal felső lebenyben és pleuralis folyadékgyülemet. A folyadékgyülem citológiája nem mutatott ki rosszindulatú daganatot, azonban a daganat mérete gyorsan nőtt, és a beteg légzési tünetei súlyosbodtak. A daganat szinte az egész bal felső lebenyt elfoglalta, és a szomszédos szívburokot is érintette. Bal felső lobektómiát végeztek rajta, perikardiális reszekcióval és rekonstrukcióval. A reszekált minta posztoperatív patológiája differenciálatlan tüdőszarkómát mutatott, pT4N0M1a IV A stádiumban, és a genetikai elemzések v-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homológ (KRAS) mutációt mutattak ki. A beteg nehézlégzése 1 hónappal a műtét után kiújult, és a CT kifejezett pleuralis folyadékgyülemet mutatott. A 18F-fluorodezoxiglükóz pozitronemissziós tomográfia a 18F-fluorodezoxiglükóz kóros diffúz felhalmozódását mutatta ki a bal oldali pleurális üregben. Öt ciklus kemoterápiát kezdeményeztünk doxorubicinnel és ifoszfamiddal, és a beteg a műtéttel és az azt követő szisztémás kombinált kemoterápiával végzett multidiszciplináris kezelést követően 24 hónapig kiújulás nélkül jól volt. Sikeresen kezeltük multidiszciplináris megközelítéssel a primer pulmonális UPS/MFH-ban szenvedő betegünket, annak ellenére, hogy ez a szarkóma rossz prognózissal jár, és mind a kemoterápiára, mind a sugárkezelésre érzéketlen.

© 2020 A szerző(k). Published by S. Karger AG, Basel

Bevezetés

A differenciálatlan pleomorf szarkóma (UPS) korábban malignus fibrosus histiocytoma (MFH) néven volt ismert, amelyről először O’Brien et al. számolt be 1964-ben . Az MFH az 1980-as évek végéig nem illeszkedett az elismert szarkóma-kategóriák egyikébe sem; később azonban az MFH vált a szarkómák egyetlen legnagyobb kategóriájává . 2013-ban az MFH-t hivatalos diagnosztikai entitássá minősítették vissza, és az Egészségügyi Világszervezet átnevezte “differenciálatlan pleomorf szarkómának”. Az UPS/MFH a betegek 16%-ában a végtagokban, 68%-ában pedig a retroperitoneumban fordul elő . A primer pulmonális UPS/MFH ritka és igen rosszindulatú, és nincsenek optimális vagy konszenzusos kezelési stratégiák. Tapasztaltunk egy primer pulmonális UPS-ben szenvedő beteget, aki hosszú távú teljes választ ért el műtéttel, majd kemoterápiával. E beteg UPS/MFH-szövetének újgenerációs DNS-szekvenálását is elvégeztük.

Az eset bemutatása

Egy 52 éves nőt nehézlégzés és súlyos köhögés miatt utaltak be kórházunkba. Az első vizit alkalmával végzett mellkasi komputertomográfia a bal felső lebenyben tüdőtömeget mutatott ki mellhártyagyulladással (1a. ábra). A folyadékgyülem citológiája nem mutatott ki rosszindulatú daganatot; azonban mindössze 1 hónappal a látogatás után a daganat mérete gyorsan nőtt (1b. ábra), és légzési tünetei súlyosbodtak. Ekkor a daganat szinte az egész bal felső lebenyt elfoglalta, és a szomszédos szívburokot is érintette. Bal felső lobektómiát végeztek rajta, perikardiális reszekcióval és rekonstrukcióval. A műtét során megerősítettük a lokalizált pleurális disszeminációt, amit patológiailag igazoltunk. A reszekált mintadarab mérete 15 cm volt (maximális méret), és a posztoperatív patológia diffúz proliferációt mutatott, keveredő orsó alakú és kör alakú, erősen atípusos sejtekből, amelyek jellegzetes storiform növekedési mintázatban helyezkedtek el (2a. ábra). Az immunhisztokémiai festés kimutatta, hogy a tumorsejtek pozitívak voltak vimentinre (2b. ábra) és negatívak epiteliális markerekre. E leletek alapján UPS-t diagnosztizáltak nála, pT4N0M1a IV A stádiumban. Az újgenerációs DNS-szekvenálással végzett genetikai elemzések pozitív v-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS) mutációt (G12D) mutattak ki a 12. kodonnál; a programozott halál ligand 1 (PD-L1) expressziója kevesebb mint 1% volt. Egy hónappal a műtét után az ismételt komputertomográfia jelentős pleurális folyadékgyülemet mutatott ki, és a beteg ismét nehézlégzést tapasztalt. A posztoperatív 18F-fluorodezoxiglükóz pozitronemissziós tomográfia a 18F-fluorodezoxiglükóz kóros és diffúz felhalmozódását mutatta ki a bal mellhártyaüregben (1c. ábra). Öt ciklus kemoterápiát kezdeményeztünk doxorubicinnel és ifoszfamiddal, amely mellékhatásként 3. fokozatú myeloszupressziót és lázas neutropeniát idézett elő. A beteg 24 hónapig jól volt, kiújulás nélkül, a műtéttel, majd szisztémás kombinált kemoterápiával végzett multidiszciplináris kezelést követően (1d. ábra).

Diszkusszió

Az UPS/MFH egy agresszív lágyrészszarkóma, amely mesenchymasejtekből ered. Az UPS/MFH a 40 évesnél idősebb felnőttek szarkómáinak 5-10%-át teszi ki ; a tüdődaganatoknak azonban csak 0,04-0,2%-át teszi ki . A primer pulmonális UPS/MFH tünetei a mellkasi fájdalom, a nehézlégzés, a köhögés, a hemoptysis és a fogyás. A mi betegünk is légszomjban és súlyos köhögésben szenvedett. A tumorok szövettanilag erősen pleomorf és orsó alakú sejtek storiform elrendeződéséből állnak. Az UPS/MFH nem mutat olyan specifikus immunhisztokémiai leleteket, amelyek lehetővé tennék a specifikusabb alosztályozást , és a sejtek csak vimentinre festődnek pozitívan a legtöbb betegnél, mint a mi betegünknél is. Qorbani és munkatársai az 1979 óta az angol irodalomban megjelent 85 beteg primer pulmonális UPS/MFH-járól szóló rövid irodalmi áttekintést közöltek. Ezt a korábbi beszámolót két jelentéssel és a mi betegünkkel egészítettük ki. A 88 betegből 54-nél szerepeltek az életkor, a nem, a tumor elhelyezkedése, a tumor mérete, a kezelések, a nyirokcsomó-státusz, a túlélési idő és a prognózis teljes adatai. Ezután 54 beteg primer pulmonális UPS/MFH adatait foglaltuk össze és elemeztük. E betegek jellemzőit az 1. táblázat mutatja be. A túlélési valószínűségeket Kaplan-Meier-módszerrel becsültük. A <0,05 p-értéket statisztikailag szignifikánsnak tekintettük. A statisztikai elemzést az SPSS 21.0 verziójával (IBM Corp., Armonk, NY, USA) végeztük. Az 54 betegből 33 férfi és 21 nő volt. A betegek életkora 12 és 86 év között volt, az átlagéletkor 56,1 év volt. A daganat helye 28 betegnél a jobb oldal, 25 betegnél a bal oldal, egy betegnél pedig mindkét oldal volt. A daganat mérete 1,7 és 25 cm között változott, az átlagos méret 7,3 cm volt. A nyirokcsomó-metasztázisok 12 betegnél voltak pozitívak, 42 betegnél pedig negatívak. Az 54 betegből 48 beteg részesült bármilyen sebészeti kezelésben, beleértve a lobektómiát 35 betegnél, a pneumonektómiát 8 betegnél, és egyéb reszekciót 5 betegnél. A 2 éves, 5 éves és 10 éves teljes túlélési arány 46,4, 40,2, illetve 34,5% volt (3a. ábra). Az 5 éves teljes túlélési arány a nyirokcsomó-metasztatikus csoportban és a nyirokcsomó-metasztatikus csoportban 48,7, illetve 16,7% volt, szignifikáns különbséggel (p = 0,006) (3b. ábra). Ezen adatok szerint a csomóstátusz hozzájárulhat a primer pulmonális UPS/MFH, valamint a tüdőrák prognózisához. Az UPS/MFH hatékony kezelése a teljes reszekció, és a megfelelő műtéti eljárás a lobektómia.

Kevés jelentés értékelte a kemoterápia hatékonyságát, beleértve a ciklofoszfamid, vinkrisztin, adriamicin és dakarbazin kombinált kemoterápiát . Edmonson és munkatársai arról számoltak be, hogy a doxorubicint és ifoszfamidot alkalmazó kombinált kemoterápia javította a válaszadási arányt és a progressziómentes túlélést. A primer pulmonális UPS/MFH standard kezelésével kapcsolatban azonban nem alakult ki konszenzus. Bár az UPS/MFH kemoterápiája általában nem ígéretes kezelési mód, betegünk az Edmonson jelentésével összhangban hosszú távú teljes választ ért el . Ez az eset biztató az UPS/MFH-ban szenvedő betegek tekintetében; azonban továbbra is szorosan figyelemmel kísérjük betegünket. A doxorubicin és ifoszfamid kezelés nagyobb valószínűséggel okozhat myeloszupressziót, mint a doxorubicin önmagában, és betegünk 3. fokozatú myeloszupressziót és azt követő lázas neutropeniát szenvedett. Az orvosoknak adatokat kell gyűjteniük és értékelniük, amelyek mind a hatékonyságot, mind a multidiszciplináris kezelés mellékhatásait leírják e ritka entitás esetében.

A nem kissejtes tüdőrákban jelentős előrelépés történt a kezelésben az olyan immun-checkpoint-gátlók megjelenésével, mint a nivolumab (programozott sejthalál 1 elleni antitest), a pembrolizumab (PD-1 elleni antitest), a durvalumab (PD-L1 elleni antitest), az atezolizumab (PD-L1 elleni antitest) és az ipilimumab (citotoxikus T-limfocita antigén 4 elleni antitest). Előrehaladott csont- és lágyrészszarkómás betegeknél a SARC028 vizsgálatban a pembrolizumab ígéretes aktivitást mutatott . Ebben a vizsgálatban a pembrolizumabra adott válaszok még PD-L1-expresszió hiányában is jelentkeztek; a szerzők azonban megállapították, hogy a PD-L1-expresszió szerepe a lágyrész-szarkómában továbbra is tisztázatlan. E vizsgálat alapján jelenleg egy új, II. fázisú vizsgálat van folyamatban, amely az egy hatóanyagú PD-1-ellenes antitest és a citotoxikus T-limfocita antigén 4 (CTLA-4) és PD-1-ellenes kombinált terápiát értékeli sebészileg reszekálható UPS/MFH és dedifferenciált liposarkóma esetében . Arra számítunk, hogy ezek az immunterápiák a közeljövőben ígéretes kezelési módok lesznek az UPS/MFH esetében; azonban specifikus biomarkerre van szükség az immunellenőrzési pontgátlók hatékonyságának és prognózisának előrejelzéséhez ebben a ritka szarkómában.

Az UPS/MFH-nak a jelentések szerint genetikai mutációi vannak, amelyek felelősek a primer pulmonális UPS/MFH kialakulásáért és progressziójáért. Li és munkatársai arról számoltak be, hogy a tuberosus sclerosis complex 2 gén mutációs gyakorisága 15,64% volt, és ez a gén aktiválja a rapamycin emlős célpontját (mTOR). Li és munkatársai egyidejű KRAS-mutáció és foszfatidil-inozitol-3-kináz p110 alegység alfa (PIK3CA) mutáció egy esetéről számoltak be . Serrano és munkatársai arról is beszámoltak, hogy a RAS/mitogén aktivált protein kináz (RAS/MAPK) és a foszfatidil-inozitol-3-kináz (PI3K)/mTOR útvonalak a UPS/MFH-ban szenvedő betegek többségében aktiválódtak. A KRAS egy proto-onkogén, amely a 12p12.1 helyen található, és gyakran megváltozott gén, mutációi az összes rákos megbetegedés 17-25%-ában fordulnak elő . A növekedési faktorok jelátviteli útvonalainak konstitutív aktivációja felelős az agresszivitás és a tumor fenotípus fenntartásáért, és az útvonalak közül a RAS/MAPK és a PI3K/mTOR útvonalak gyakran vezetnek onkogén ingereket a lágyrészszarkómákban . Serrano és munkatársai arról számoltak be, hogy a RAS/MAPK az UPS-ben szenvedő betegek többségében aktiválódott, és hogy ez az útvonal hozzájárult az UPS/MFH agresszív viselkedéséhez. Tekintettel ezekre az eredményekre, betegünk egészségügyi állapota mind a műtét előtt, mind a műtét után szörnyű volt. Sürgősen szükség van a RAS/MAPK útvonalat célzó új szerek klinikai vizsgálatára UPS/MFH-ban, valamint más rosszindulatú daganatokban is.

Következtetések

Páciensünk primer pulmonális UPS/MFH-val hosszú távú teljes választ ért el a multidiszciplináris kezelést követően, annak ellenére, hogy ez a szarkóma rossz prognózist hordoz és érzéketlen mind a kemoterápiára, mind a sugárkezelésre.

Köszönet

A szerzők köszönetet mondanak Takashi Sato úrnak, Miho Sagawa úrnak és Michie Kojimahara úrnak az Aizu Medical Center, Fukushima Medical University patológiai osztályáról a kiváló technikai munkáért és támogatásért, valamint Dr. Jane Charbonneau, DVM-nek az Edanz Grouptól (www.edanzediting.com/ac) a kézirat tervezetének szerkesztéséért.

Etikai nyilatkozat

Az etikai jóváhagyás szükségességétől eltekintettünk ennél az esetismertetésnél. A pácienstől írásbeli beleegyezést kaptunk az ebben a jelentésben leírt eljárások elvégzéséhez. A betegtől írásbeli beleegyezést kaptunk a jelen esetismertetés és a kísérő képek közzétételéhez.

Felvilágosítási nyilatkozat

A szerzőknek nincs bejelenteni való összeférhetetlensége.

Finanszírozási források

Ez a kutatás nem kapott külön támogatást az állami, kereskedelmi vagy nonprofit szektorban működő finanszírozó szervezetektől.

A szerzők hozzájárulása

M.H. gyűjtötte és állította össze az adatokat, és fogalmazta meg a cikket. H.Y., K.M., I.O., N.S., T.S., H.U., S.Y. és H.H. segített az adatgyűjtésben. H.S. segített a cikk megfogalmazásában, és végül jóváhagyta a cikket. Minden szerző elolvasta és jóváhagyta a végleges kéziratot.

A szerzői kapcsolatok

Cikk / Publikáció adatai