Abstract

Atenolol alkalmazása terhességben növekedési retardációval járhat, bár a kezelés megkezdésének trimeszterével, a kezelés időtartamával és monoterápiás alkalmazásával való összefüggés még bizonytalan. Az atenololt (monoterápiaként) és más vérnyomáscsökkentő gyógyszer-monoterápiában részesülő nők szülészeti és magzati kimenetelének összehasonlítására, valamint a kezelés időtartamának a magzati növekedésre gyakorolt hatásának vizsgálatára retrospektív kohorszvizsgálatot végeztünk 312 terhességen, 223, egy antenatális hipertónia klinikára járó nőnél. Atenololt (monoterápiaként) 78 terhességben (25,0%), más típusú antihipertenzív gyógyszereket monoterápiaként 53 terhességben (17,0%), többféle gyógyszer-kombinációt pedig 90 terhességben (28,8%) adtak. 91 terhességben (29,2%) nem adtak vérnyomáscsökkentő gyógyszert. Úgy találták, hogy az atenolol alacsonyabb születési súllyal és ponderális indexértékekkel járt együtt, és tendenciaszerűen a koraszülés (<37 hét) és a kis terhességi korú csecsemők gyakoribb előfordulása volt megfigyelhető más vérnyomáscsökkentő gyógyszerek monoterápiájához vagy a kezelés mellőzéséhez képest. Az atenolol káros hatása kifejezettebb volt azoknál a nőknél, akik a terhesség korábbi szakaszában kapták a gyógyszert, és hosszabb ideig folytatták a gyógyszer szedését. Következésképpen az atenololt a terhesség korai szakaszában kerülni kell, a későbbi szakaszokban pedig óvatosan kell adni, mivel magzati növekedési elmaradással jár, amely a kezelés időtartamával függ össze. Am J Hypertens 1999;12:541-547 © 1999 American Journal of Hypertension, Ltd.

A vérnyomáscsökkentő gyógyszerek több osztályát vizsgálták a terhességi hipertóniás zavarok kezelésében, beleértve a β-adrenoceptor-blokkolókat (mint a propanolol,1-3 metoprolol,4,5 oxprenolol,6,7 pindolol,8 labetalol9-11 és atenolol,12,13 α-metil-dopa,7,9,14,15 kalciumcsatorna-blokkolók,16,17 és hidralazin.10,18,19

A terhesség alatti vérnyomáscsökkentő kezelésről azt gondolják, hogy elsősorban a súlyos magas vérnyomásból eredő kedvezőtlen anyai kimenetelt, például az agyvérzést hivatott megelőzni. Kevesebb bizonyíték van azonban arra, hogy a hipertóniás terhességekben a magzati kimenetelt egyértelműen befolyásolja a kezelés, mivel az elvégzett vizsgálatok nem voltak elég nagyok. Valójában van némi bizonyíték arra, hogy az atenolol kezelés méhen belüli növekedési visszamaradást okozhat, ha azt a terhesség korai szakaszában adják13. Központunk hipertóniás betegségben szenvedő terhes nők populációjáról szóló előzetes jelentésben mi is kimutattuk, hogy az atenolol alkalmazása a terhesség korai szakaszában alacsony születési súllyal és ponderális indexértékekkel járt együtt a kezelést nem kapó nőkhöz képest,20 de nem vettük figyelembe a kezelés időtartamát vagy a többszörös gyógyszeres kezelést.

A jelen vizsgálat célja egyrészt az volt, hogy megvizsgáljuk a szülészeti és magzati kimenetelt a hipertóniás zavarokkal szövődményes terhességekben az atenololt (monoterápiaként), más vérnyomáscsökkentőket monoterápiaként vagy több antihipertenzív gyógyszeres kezelést kapó nők között; másrészt pedig az atenolol-kezelés időtartamának hatását a magzati növekedésre.

Páciensek és módszerek

Egy számítógépes adatbázisból készült retrospektív kohorszvizsgálatot végeztek egy 436 terhességből álló kezdeti kohorszból, 318 nőnél, akik 1980 és 1997 júniusa között a városi kórház antenatális hipertónia klinikájára jártak. A terhes nőket vagy korábbi krónikus hipertónia, korábbi terhesség során megemelkedett vérnyomás (BP) vagy preeclampsia miatt, vagy a terhesség első heteiben a háziorvos vagy a szülészorvos által mért magas vérnyomásértékek miatt irányították erre a klinikára. Minden nő számára azonos minőségű felügyeletet biztosítottak a terhesség teljes ideje alatt, amelyet egy szülészorvos és egy magas vérnyomással foglalkozó orvos közösen követett. A demográfiai adatokra, a vérnyomásmérésekre, a biokémiai vizsgálatokra, a gyógyszeres terápiákra, a szövődményekre és a terhesség kimenetelére vonatkozó információkat az adatbázisban rögzítették.

A vérnyomásmérés során speciális protokollt követtek. A nőt egy csendes szobában ültették le, a karját megtámasztották, és megfelelő mandzsettát használtak (a kar kerületéhez viszonyítva). 10 perc nyugalom után a Nemzetközi Hipertónia Társaság irányelveinek megfelelően legalább két alkalommal, legalább 3 perc alatt, random-zéró vérnyomásmérővel mérték a vérnyomást.21 A szisztolés és a diasztolés vérnyomás (SBP és DBP) esetében az első és az ötödik Korotkoff-hangot rögzítették. A hipertóniás rendellenességek osztályozását a Davey és MacGillivray22 által felállított és a terhességi hipertóniát vizsgáló nemzetközi társaság (ISSHP) által jóváhagyott kritériumok szerint végeztük (1. táblázat). Antihipertenzív kezelést általában akkor vezettek be, ha a DBP meghaladta a 100 mm Hg-ot. Gyakorlatunk szerint enyhe krónikus hipertónia esetén atenololt írtunk fel, de Butters és munkatársai13 tanulmányának megjelenése után visszatértünk a labetolol vagy a metildopa használatára. Azóta elegendő számú beteggel találkoztunk, akik ez utóbbi gyógyszereket kapták, hogy összehasonlíthassuk az atenololt kapókkal.

A kezdeti kohorszból kizárták a normotenzív terhességeket és a cukorbetegségben, vesebetegségben, a hipertónia másodlagos formáiban szenvedő vagy 20 hétnél rövidebb ideig tartó terhességeket. A jelen elemzés 223 nő 312 terhességén alapult, ahol az etnikai megoszlás a következő volt: 1) fehérek: 86 nő 106 terhességgel, 2) feketék: 67 nő 92 terhességgel; és 3) indo-ázsiaiak: 70 nő 114 terhességgel. A jelen vizsgálatban elemzett adatok között szerepelt az etnikai hovatartozás, az életkor, a kezdeti testtömegindex (BMI), a kórtörténet (beleértve a korábbi terhességek során elvetélt terhességeket), a vérnyomáscsökkentő kezelés időtartama, a kezelés megkezdésének időpontja és az átlagos vérnyomásértékek a terhesség korai, középső és késői szakaszában. A kimeneti mérőszámok közé tartoztak a terhességi hetek, a születési súly, a születési hossz, a ponderális index értéke és a sürgősségi császármetszés, a koraszülés (<37 hét), a terhességi életkorhoz képest kicsi (SGA) és a preeclampsia aránya. A méhen belüli növekedési elmaradást a nemrégiben aktualizált súly a terhességhez viszonyított normogrammok alapján értékelték (a csecsemő nemére vonatkozó korrekció után)23 , amelyek korrigálták a korábban közzétett normákat, amelyek a <32 hetes terhességű csecsemők születési súlyát alulbecsülték. A növekedési elmaradást a ponderális index (súly (inkilogramm)/hossz (méter)3×104) kiszámításával is értékelték, amely független a terhességi kortól, és amelyet a születési súly percentiliseknél jobb mérőszámnak javasoltak a méhen belüli növekedés mérésére.24

A folytonos változókat átlagértékként (standard eltérés), a kategorikus változókat pedig százalékos értékként mutatják be. A folytonos változókat a gyakorisági eloszlás normalitása szempontjából vizsgálták. A ponderális index gyakorisági eloszlásában magas ferdeség- és kurtózisértékeket találtunk, ezért logaritmikus transzformációt végeztünk, hogy lehetővé tegyük a parametrikus tesztek alkalmazását. Az elvégzett statisztikai tesztek között szerepelt a χ2 teszt, a Fisher-féle egzakt teszt, az ANOVA és a MANOVA (több kovariáns esetén). Az adatokat személyi számítógépen elemezték a STATISTICA szoftvercsomag (Statsoft, Tulsa, OK) segítségével. Statisztikailag szignifikánsnak tekintettük a <.05-ös kétpontos P-értéket.

Eredmények

A 223 nő 312 terhességéből 80 (35,9%) terhességet terhességi hipertónia, 19 (6,1%) terhességet preeclampsia miatt komplikált terhesség volt korábban normotenzív nőknél, 179 (57.4%) terhesség krónikus magas vérnyomással rendelkező nőknél, és végül 34 (10,9%) terhesség krónikus magas vérnyomással szuperponált preeclampsiával.

91 terhességben (29,2%) nem adtak vérnyomáscsökkentő gyógyszert (2. táblázat). Atenololt (monoterápiaként) 78 terhességben (25,0%), egyéb antihipertenzív gyógyszereket monoterápiaként 53 terhességben (a nem-atenolol-monoterápiás csoport, 17,0%; labetalol 22-ben, α-metildopa 14-ben, kalciumcsatorna-blokkolók 12-ben, diuretikumok 4-ben és oxprenolol 1-ben), és több antihipertenzív gyógyszer kombinációját (egyszerre vagy egymás után) 90 terhességben (28,8%) adták. Az utóbbi csoportban az atenolol 63,3%-ban (90 nőből 57) szerepelt a többszörös kezelés részeként.

A csoportok között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az életkor, a kiindulási BMI, a dohányzási szokások, a multigravidák aránya és a korábbi (>1) vetélés a multigravidákban (2. táblázat) tekintetében. A gyógyszeres kezelés átlagos időtartama nem különbözött az atenolol- és a nem atenolol-monoterápiás csoportok között, de a többszörös gyógyszeres kezelésű csoportban szignifikánsan hosszabb volt (2. táblázat). Az atenolol csoporthoz képest a többszörös gyógyszeres kezelésű csoportban és a nematenolol-monoterápiás csoportban magasabb volt a kezelés korai (<20 hetes terhesség) kezdetű betegek aránya. Az átlagos vérnyomás nem különbözött a három csoport között a terhesség korai (<20 hét), középső (20 és 30 hét közötti) és késői (>30 hét) szakaszában.

Betegség és magzati kimenetel

A több gyógyszerrel kezelt csoportban a nőknél rövidebb volt a terhesség, könnyebbek voltak a babák, és nagyobb volt a koraszülések aránya (<37 hét) (3. táblázat). Nem volt szignifikáns különbség a baba súlya, a baba hossza és a log (ponderális index) értékei között a kezelés nélküli és az atenolol-monoterápiás csoport között; ezek a paraméterek azonban szignifikánsan alacsonyabbak voltak az atenololcsoportban (3. táblázat). A log (ponderal index) értékek közötti különbség az atenolol csoport, a nem-atenolol monoterápiás csoport és a kezelés nélküli csoport között szignifikáns maradt, még a kovariánsok, mint az életkor, dohányzás, paritás, faj és a kezelés időtartama szerinti korrekció után is, egy többváltozós elemzésben (MANOVA, P < .05).

A preeklampszia és a halvaszületés gyakorisága nem különbözött szignifikánsan a csoportok között. Az atenolol-csoportban magasabb volt a koraszülések (<37 hét) és az SGA-szülések aránya, mint a nematenolol-monoterápiás csoportban (3. táblázat).

Összehasonlítások az atenololcsoporton belül

A szülészeti és magzati kimeneteleket az atenololcsoporton belül, a kezelés megkezdésének időpontja, azaz a korai terhesség (<20 hét), a terhesség közepe (20-30 hét) és a késői terhesség (>30 hét) szerint vizsgálva a 4. táblázat foglalja össze. A három csoport között nem volt szignifikáns különbség a terhesség időtartamában, a preeclampsia, a sürgősségi császármetszés és a koraszülés (<37 hét) gyakoriságában. Azoknak a nőknek, akik a terhesség korai szakaszában (<20 hét) kaptak atenololt, szignifikánsan könnyebb és kisebb babájuk született, mint azoknak, akik a terhesség későbbi szakaszában (>30 hét) kaptak atenololt. A korai kezelést kapó csoportban az SGA-babák aránya is szignifikánsan magasabb volt, és mindhárom halvaszületés ebben a csoportban történt. Az átlagos log (ponderális index) értékek nem különböztek szignifikánsan a három csoport között.

Diszkusszió

Ez a tanulmány több vérnyomáscsökkentő gyógyszeres kezelésnek a hipertóniás zavarokkal szövődött terhességek kimenetelére gyakorolt hatásáról számol be. A kezelési csoportok közül az atenolol alacsonyabb születési súly- és ponderális indexértékekkel társult; tendencia volt továbbá a koraszülés (<37 hét) és az SGA-babák magasabb prevalenciája, összehasonlítva más vérnyomáscsökkentőkkel monoterápiaként vagy kezelés nélkül. Ez összhangban van a β-blokkolók terhesség alatti alkalmazásával kapcsolatos korábbi irodalmi adatokkal, amely régóta vitatott kérdés. Kísérletes állatmodellekben például kimutatták, hogy a viszonylag szelektív β1-blokkoló, a metoprolol és a nem szelektív β-blokkoló propanolol károsan befolyásolja a magzati keringést kísérleti asphyxia után25,26. Emberekben a β-blokkolók terhesség alatti alkalmazása a méh izomtónusának növekedésével, méhen belüli növekedési retardációval, a hipoxiára adott tachycard válasz blokkolásával, újszülöttkori légzésdepresszióval, bradycardiával és hipoglikémiával hozható összefüggésbe.9

A β-blokkolók terhesség alatti klinikai vizsgálatai a különböző szerekkel ellentmondásos eredményeket hoztak, így nehéz általánosítani a csoport egészére vonatkozóan. Amikor például a preeclampsia kezelésében a labetalolt plusz kórházi kezelést hasonlították össze a csak kórházi kezeléssel, a labetalolcsoportban a növekedés nagyobb mértékű elmaradása volt megfigyelhető.27 Ez utóbbi nemkívánatos hatást nem figyelték meg két másik vizsgálatban, amelyekben a labetalolt metildopával28 és hidralazinnal hasonlították össze10. Egy újabb, a labetalollal szemben placebóval végzett vizsgálatban a koraszülés gyakorisága csökkent az aktív kezelést kapó csoportban.11 A terhességi hipertónia kezelésében alkalmazott metoprolollal végzett két randomizált vizsgálatban azonban nem volt különbség a születési súlyban az aktív kezelés és a placebo csoport között,4 viszont a metoprolol valójában magasabb magzati túléléssel járt a hidralazinhoz képest.5 Az oxprenolol szintén jobbnak6 vagy egyenrangúnak7 bizonyult a metildopával a születési súly, a kevesebb császármetszés és a kevésbé elhúzódó újszülöttkori ellátás tekintetében a hidralazinhoz képest.18

Ezzel szemben egy 85 terhességi hipertóniában szenvedő nővel végzett vizsgálat arról számolt be, hogy az atenolol alkalmazása a proteinuria és a kórházi felvételek számának csökkenésével járt együtt.12 Egy későbbi placebokontrollos vizsgálatban, amelyet ugyanazok a kutatók végeztek,13 15 krónikus hipertóniában szenvedő terhes nőnél az atenolol alkalmazása jóval korábbi szakaszban (átlagosan a terhesség 15,9. hetében), az atenololcsoportban a placebocsoporthoz képest szignifikánsan alacsonyabb volt a születési súly (2620 vs. 3530 g) és szignifikánsan magasabb volt az SGA-babák aránya. A vizsgálatot végzők arra a következtetésre jutottak, hogy az atenololnak káros hatása volt a magzati növekedésre, ami összefüggésben lehet a gyógyszeres kezelés időtartamával. A magzati véráramlási sebességet Doppler-ultrahangtechnikával vizsgáló vizsgálatok során a magzati aorta és köldökartéria pulzatilitási indexének növekedését tapasztalták 13 olyan nőnél, akik atenololt kaptak, bár a pindololt kapó 16 nőből álló kontrollcsoportban nem észleltek ilyen változásokat.8 Ezeket az eredményeket a perifériás érellenállás növekedésével magyarázták az atenololcsoportban, bár a pindolol ezt nem okozta, feltehetően saját szimpatomimetikus hatása miatt. Végül, a terhesség alatti atenolol-kezelés a humán placenta laktogén-koncentrációjának jelentős és progresszív csökkenésével járt, ami a placenta működésének mérőszáma.29 Az utóbbi vizsgálat tehát arra utal, hogy az atenolol a terhesség korai szakaszában adva káros hatást fejthet ki, talán a placenta fiziológiai működésének károsodása révén. A korai atenolol-használat káros hatásával ellentétben a propranolollal, atenolollal,12,30 oxprenolollal,7 és metoprolollal4 terhesség okozta magas vérnyomásban végzett prospektív vizsgálatok, amelyek nem mutattak különbséget az átlagos születési súlyban a β-blokkolót kapó anyák esetében, talán az antihipertenzív kezelés késői megkezdését tükrözhetik (például átlagosan 33 éves korban.8. terhességi hét átlagában a Rubin és munkatársai30 által végzett vizsgálatban), szemben az atenolol korai terhességben (a 20. terhességi hét előtt, mint a Butters és munkatársai13 és Paran és munkatársai31 által végzett vizsgálatban) történő alkalmazásával.

A jelen vizsgálat bizonyítja, hogy az atenolol káros hatása (a születési súly és az SGA-babák tekintetében) hangsúlyosabbnak tűnt azoknál a nőknél, akik a terhesség korábbi szakaszában kapták a gyógyszert, bár a ponderális index értékeiben nem volt különbség a korai, a középső és a késői terhesség között. Ez nagyjából összhangban van Butters és munkatársai tanulmányával13 , ahol azt javasolták, hogy az atenolol enyhe esszenciális hipertónia esetén a terhesség korai szakaszában a születési súly alapján értékelve növekedési visszamaradást eredményez. A növekedési retardáció mérésére szolgáló, a jelen vizsgálatban használt születési súly-kedvhez viszonyított normogramokat azonban nem kaukázusi populációkra némi óvatossággal kell alkalmazni, mivel azok elsősorban fehér kaukázusi csecsemőkre vonatkoznak. Ugyanez a fenntartás igaz lehet a ponderális indexre is.

Mivel a jelen tanulmány egy retrospektív kohorszvizsgálat volt, amely egyetlen központba beutalt, nem válogatott, konzekvens betegeket vizsgált, ezért ki van téve a beutalási és kezelési torzítások korlátainak. Egy másik korlátozás, hogy a gyógyszerhatást összezavarhatják az általános szülészeti gyakorlatban bekövetkezett változások, amelyek egybeeshettek a Butters és munkatársai13 tanulmányának publikálásával, amikor mi visszatértünk a labetolol és a metildopa használatára. Mindazonáltal megpróbáltunk keresni minden olyan lehetséges torzítást a csoportbeosztásban, amely magyarázatot adhatna az atenolol-csoport, az egyéb gyógyszeres monoterápiás csoport, illetve a kezelés nélküli csoport között talált különbségekre. Eltekintve az indo-ázsiai nők kissé magasabb arányától az atenololcsoportban, más jelentős különbséget nem találtunk a csoportok között. Az atenolol- és a többi csoport közötti születési súly, születési hosszúság és ponderális index különbségeket nem lehetett önmagában az etnikai hovatartozással magyarázni, különösen mivel az etnikai hovatartozás a többváltozós elemzésben az egyik kovariátorként szerepelt.

Végeredményben az atenololnak a többi monoterápiával összehasonlítva káros hatása volt a magzat méhen belüli növekedésére. Emellett ez a hatás általában kifejezettebb volt, ha az atenololt a terhesség korábbi szakaszában adták. Ezért a terhesség alatti vérnyomáscsökkentő kezelés mérlegelésekor az atenololt kerülni kell, különösen azért, mert más vérnyomáscsökkentő szerek megfelelően szabályozhatják a vérnyomást, kevésbé káros kimenetellel. A β-blokkoló kezelés megkezdésének időpontja szintén fontos szempont a méhen belüli növekedés elmaradása esetén.

Köszönjük D. Churchill és R. Condie szülész szakorvosoknak az adatgyűjtésben nyújtott segítségüket és hasznos tanácsaikat.