Antibiotikum-összehasonlító vizsgálatok
Az antibiotikumok egyértelműen hasznosak a COPD közepes és súlyos exacerbációiban. Az antibiotikum-választás azonban továbbra is jelentős ellentmondás tárgyát képezi, különösen az exacerbációk kezdeti empirikus terápiájában . A legtöbb exacerbációt manapság köpetbakteriológiai vizsgálat nélkül kezelik, és a rövid antibiotikum-terápia irányába mutató tendencia miatt ez a kezdeti empirikus választás gyakran az egyetlen antibiotikum-választássá válik az exacerbációkban. Az antibiotikum-összehasonlító vizsgálatok eredményeinek kell vezérelniük a megfelelő empirikus antibiotikumokra vonatkozó ajánlásokat a súlyosbodásokban. Bár a szakirodalom bővelkedik ilyen vizsgálatokban, a túlnyomó többségben az antibiotikum-választás nyilvánvalóan nem befolyásolja a klinikai eredményt. Az antibiotikumok között azonban különbségek mutatkoznak a bakteriológiai eradikációs arányokban, a klinikai és bakteriológiai eredmények közötti különbséggel. Ezek az eredmények ellentétesek azokkal a várakozásokkal, amelyek szerint a jobb in vitro és in vivo antimikrobiális hatékonysággal és jobb farmakodinamikai és farmakokinetikai jellemzőkkel rendelkező antibiotikumoknak jobb klinikai eredményeket kellene mutatniuk. E vizsgálatok vizsgálati tervének közelebbi vizsgálata számos hiányosságot tár fel, amelyek lehetséges magyarázatot adnak erre a paradoxonra (53.5. táblázat) . E hiányosságok közül sok összefügg azzal a ténnyel, hogy ezeket a vizsgálatokat a gyógyszerek hatósági engedélyezése céljából végzik, ezért inkább a nem-alkalmasság, mint a két antibiotikum közötti különbségek kimutatására tervezték őket. A klinikai egyenértékűséget bizonyító nagyszámú adat ismeretében nem meglepő, hogy számos irányelv nem tesz különbséget az antibiotikumok között az exacerbációk terápiájában.
53.5. táblázat. A COPD akut exacerbációiban publikált placebokontrollos antibiotikum-vizsgálatok korlátai.
| A vizsgálati terv korlátozása | Potenciális következmények |
|---|---|
| Kis számú alany | 2. típusú hiba |
| Egy enyhe vagy alapbetegségben nem szenvedő COPD-vel rendelkező alanyok bevonása | Az antibiotikumok összességében észlelt hatékonyságának csökkenése |
| Nem bakteriális exacerbációk bevonása | 2. típ. hiba |
| A végpontokat a kezdet után 3 héttel hasonlították össze | –
A spontán megszűnés enyhíti a karok közötti különbségeket – Klinikailag irreleváns, mivel a legtöbben az antibiotikum hatékonyságáról szóló döntéseket korábban hozzák meg |
| A feloldódás gyorsaságát nem mérték | Klinikailag releváns végpontot nem vizsgáltak |
| Hosszú távú…hosszú távú követés hiánya… | A következő súlyosbodásig eltelt időt nem értékelték |
| A korlátozott in vitro antimikrobiális hatékonyságú szerekkel szembeni antibiotikum-rezisztencia | Az antibiotikumok általános észlelt hatékonyságának csökkenése |
| A használt antibiotikumok gyenge penetrációja | |
| A használt antibiotikumok gyenge penetrációja a légúti szövetekbe | Az antibiotikumok csökkent általános észlelt hatékonysága |
| Az egyidejű terápiát nem ellenőrizték | Az egyidejű terápia használatában nem észlelt torzítás |
A hivatkozás engedélyével újrahasznosítva. .
A legtöbb antibiotikum-összehasonlító vizsgálat nem elég erős az antibiotikumok közötti különbségek kimutatására. A szabályozási követelmények miatt azonban ezeket a vizsgálatokat nagyon hasonló módon és hasonló betegpopuláción végzik. Ez teszi ezeket a vizsgálatokat nagyon alkalmassá a metaanalitikus megközelítésre. Dimopoulos és munkatársai ilyen megközelítést alkalmaztak annak megállapítására, hogy van-e különbség az első vonalbeli antibiotikumok (amoxicillin, ampicillin, pivampicillin, trimetoprim/szulfametoxazol és doxiciklin) és a második vonalbeli antibiotikumok (amoxicillin/klavulanát, makrolidok, második vagy harmadik generációs cefalosporinok és fluorokinolonok) klinikai eredményei között a krónikus bronchitis súlyosbodásának kezelésében. Azonosítottak 12 randomizált, kontrollált vizsgálatot, amelyekbe 2261 beteget vontak be, ezek közül 10 vizsgálatban a penicillinek szerepeltek első vonalbeli antibiotikumként. Csak egy-egy trimetoprim/szulfametoxazollal és doxiciklinnel végzett vizsgálatot vontak be. A klinikailag értékelhető betegeknél az első vonalbeli antibiotikumok csak fele olyan hatékonyak voltak, mint a második vonalbeli antibiotikumok, a klinikai kezelés sikerének esélyhányadosa 0,51 (95% CI, 0,34-0,75) volt. Ez az eredmény több érzékenységi elemzésben is konzisztens volt, kivéve az 1991 előtt publikált vizsgálatokat, ahol az első és a második vonalbeli antibiotikumok közötti különbség nem volt kimutatható. A mellékhatások tekintetében nem volt különbség az első és a második vonalbeli antibiotikumok között.
Ez a metaanalízis további bizonyítékot szolgáltat arra, hogy az antibiotikum-választás valóban különbséget jelent a súlyosbodások kezelésében. Az első- és másodvonalbeli antibiotikumok hasonló kezelési sikere az 1991 előtti, de az 1991 utáni vizsgálatokban nem, arra utal, hogy a kórokozó baktériumok (H. influenzae, M. catarrhalis, S. pneumoniae) rezisztenciájának kialakulása felelős a metaanalízis eredményeiért. Mivel korlátozott számú vizsgálatban az első vonalbeli antibiotikumok nem penicillinek voltak, a metaanalízis eredményei elsősorban a penicillinekre vonatkoznak. E metaanalízis alapján nem támogathatók az amoxicillin és az ampicillin használatára vonatkozó ajánlások az exacerbációk kezelésében.
Ezek a kutatók egy hasonló metaanalízist is végeztek, ahol hasonló módon hasonlították össze a másodvonalbeli antibiotikumokat, a makrolidokat, a fluorokinolonokat és az amoxicillin/klavulanátot . Ebben a 19 randomizált, kontrollált vizsgálatot tartalmazó elemzésben, amelybe 7405 beteget vontak be, nem találtak különbséget e szerek között a hagyományos módon meghatározott klinikai kezelési sikeresség tekintetében.
Az exacerbációk antibiotikumos kezelésével kapcsolatos irodalomban e metaanalízisek mellett üdvözlendő adalék két olyan, a közelmúltban végzett antibiotikum-összehasonlító vizsgálat, amelyet felsőbbrendűségi vizsgálatnak terveztek. Ezek néhány nem hagyományos, de klinikailag releváns végpontot is mértek. A GLOBE (Gemifloxacin and Long term Outcome of Bronchitis Exacerbations) vizsgálat, egy kettős vak, randomizált vizsgálat, egy fluorokinolon, a gemifloxacint hasonlított össze egy makroliddal, a klaritromicinnel . A terápia végét és a hosszú távú kimenetelt a hagyományos 10-14 napos és 28 napos időközönként értékelték. Ezek az értékelések – a legtöbb antibiotikum-összehasonlító vizsgálathoz hasonlóan – nem mutattak statisztikailag szignifikáns különbséget a két ág között, a klinikai sikerességi arány 85,4% és 84,6% volt a gemifloxacin, illetve a klaritromicin esetében. Szintén összhangban a hasonló vizsgálatokkal, a bakteriológiai siker, amelyet eradikációként és feltételezett eradikációként mértek, szignifikánsan magasabb volt a gemifloxacinnal (86,7%), mint a klaritromicinnel (73,1%).
A 28 napon belül sikeres klinikai eredményt elért betegeket bevonták a követési időszakba, összesen 26 hetes megfigyelésre. Ebben az időszakban az elsődleges kimenetelek az ismételt súlyosbodások aránya, a légúti betegség miatti kórházi felvételek és az egészséggel kapcsolatos életminőségi mérések voltak. A gemifloxacinnal a megismételt súlyosbodások szignifikánsan alacsonyabb arányát figyelték meg, a betegek 71%-a maradt súlyosbodásmentes 26 hét után, szemben a klaritromicinkar 58,5%-ával. Az ismételt exacerbáció relatív kockázatának csökkenése 30% volt. A légúti megbetegedések miatti kórházi felvételek aránya a 26 hét alatt szintén alacsonyabb volt a gemifloxacinnal kezelt betegeknél, mint a klaritromicinnel kezelteknél (2,3% versus 6,3%, p=0,059) . Azok a betegek, akiknél a 26 hetes időszakban nem volt kiújulás, jobban visszanyerték az egészséggel kapcsolatos életminőségüket, mint azok, akiknél kiújuló súlyosbodás következett be . Ez a vizsgálat egyértelműen bizonyítja, hogy a hagyományos középtávú klinikai eredmények nem alkalmasak az antibiotikumok közötti különbségek mérésére a súlyosbodásokban. Ha a 26 hetes követési időszakot nem vonták volna be a GLOBE vizsgálatba, a két kezelési ág között a klinikailag releváns kimenetelek, a kiújuló exacerbációk és a légzéssel összefüggő kórházi felvételek tekintetében fennálló jelentős különbségek kimaradtak volna.
A MOSAIC vizsgálat a COPD exacerbációiban a közelmúltban végzett másik mérföldkőnek számító antibiotikum-összehasonlító vizsgálat. Ebben a vizsgálatban a betegeket randomizálták fluorokinolon, moxifloxacin vagy standard terápia (amely lehetett az alábbiak egyike: amoxicillin, cefuroxim vagy klaritromicin) . Figyelemre méltó e vizsgálat több egyedi tervezési jellemzője, amelyek az ebben a vizsgálatban tett megfigyelésekhez kapcsolódnak, és a jövőbeni antibiotikum-összehasonlító vizsgálatok mércéjét állítják fel ebben a betegségben. A bevont betegek száma sokkal nagyobb volt, mint a korábbi vizsgálatoké, annak érdekében, hogy megfelelő hatalmat biztosítsunk a felsőbbrendűség kimutatásához. A betegeket akkor vették fel a vizsgálatba, amikor a betegek állapota stabil volt, hogy a klinikai javulás (elégséges javulás ahhoz, hogy ne legyen szükség további antibiotikumos kezelésre) és a klinikai gyógyulás (a tünetek javulása a kiindulási szintre) között megbízhatóan különbséget lehessen tenni a kezelést követően. A bevont betegek jelentős részének egy vagy több olyan kockázati tényezője volt, amely az alábbiakban tárgyaltak szerint rossz kimenetelre hajlamosít. A betegeket a randomizálás után 9 hónapig követték, hogy becslést adjanak a súlyosbodás kiújulására vonatkozóan.
A szokásos antibiotikum-összehasonlító vizsgálatokkal összhangban a moxifloxacin és a standard terápia egyenértékű volt (88% versus 83%) a klinikai siker (megszűnés és javulás) tekintetében a kezelés befejezése után 7-10 nappal. A moxifloxacin-terápia azonban a standard terápiához képest jobb klinikai gyógyulási arányt (a tüneteknek a kiindulási szintre való feloldódása, nem pedig egyszerűen javulása) mutatott (71% versus 63%), valamint jobb bakteriológiai választ (91,5% versus 81%). Számos más, eleve nem hagyományos végpontot is vizsgáltak. A moxifloxacin kezelés szignifikánsan kevesebb további antibiotikum-terápiát eredményezett (8% versus 14%) és meghosszabbította a következő súlyosbodásig eltelt időt (131 versus 104 nap) . A klinikai kudarc, a további antibiotikumok szükségessége és a súlyosbodás kiújulása összetett végpontja egyértelmű különbséget mutatott a két ág között, és a moxifloxacin statisztikailag jobbnak bizonyult a standard terápiánál a követés 5 hónapos időtartamáig. A GLOBE vizsgálathoz hasonlóan, ha a hagyományos klinikai sikert kizárólag ebben a vizsgálatban mérték volna, a két kar összes többi jelentős különbségét nem fedezték volna fel.
A GLOBE és a MOSAIC vizsgálatok azt mutatják, hogy az in vitro mikrobiológiai fölény, valamint a fluorokinolonok légúti farmakokinetikai/farmakodinamikai tulajdonságainak javulása a légutakban valóban nagyobb in vivo hatékonyságot eredményez a súlyosbodás kezelésében. Az exacerbációra alkalmazott antibiotikumok nagyon hasonló eredményeket mutatnak a standard szabályozási végpont, a klinikai sikeresség tekintetében a terápia befejezése után 7-14 nappal. Ennek a standard végpontnak nemcsak nincs megkülönböztető ereje, de klinikai jelentősége is csekély. A legtöbb döntést az antibiotikum előnyeiről a klinikai környezetben a terápia első hetében hozzák meg. Az antibiotikumok közötti különbségek érzékelhetőek, ha olyan klinikailag releváns végpontokat veszünk figyelembe, mint a gyógyulás gyorsasága, a klinikai gyógyulás, a további antimikrobiális szerek szükségessége és a következő súlyosbodásig eltelt idő .
.