A kardiológus közösség egyre inkább ráébred a II. típusú cukorbetegség és annak gyakori kísérője, a metabolikus szindróma járványszerű terjedésére. Ahogy az amerikai lakosság súlyossága növekszik, az elhízás, a magas vérnyomás, a glükózintolerancia, az inzulinrezisztencia és a diszlipidémia (amelyet bőséges trigliceridekben (TG) gazdag lipoproteinek, alacsony ateroprotektív nagy sűrűségű lipoproteinszint és kicsi, sűrű kis sűrűségű lipoproteinrészecskék jellemeznek) kóros együttállása egyre növekszik.1 Több laboratórium úttörő munkája patofiziológiai betekintést nyújtott a cukorbetegség néhány érrendszeri szövődményének megértéséhez. A hiperglikémia hatására a glükózmolekulák egy nem enzimatikus mechanizmus révén konjugálódnak a fehérjemolekulák lizin aminosavának reaktív oldalláncaihoz (ábra). Jól ismert kémiai reakciók sorozatán keresztül ez a nem enzimatikus glikáció végül nagyobb molekulatömegű kondenzátumokat, úgynevezett fejlett glikációs végtermékeket (AGE) hozhat létre.2,3 A karamell cukorból történő képződése egyszerű analógiát nyújt erre a folyamatra. Az ilyen reakciók igen elterjedtek lehetnek – a sejten belül és kívül is végbemennek, kémiailag módosítják és potenciálisan megváltoztatják nemcsak a fehérjék, hanem a lipidek és nukleinsavak funkcióit is.

A kutatók már évek óta felismerték az AGE-módosított makromolekulák felhalmozódását. A legújabb felfedezések azonban újszerű kapcsolatot teremtettek az AGE-módosított fehérjék és az artériás betegségekben szerepet játszó sejtek megváltozott viselkedése között. Stern és munkatársai jellemezték az AGE sejtfelszíni receptorát (RAGE).2 Számos csoport kimutatta, hogy a RAGE aktiválhatja az endotélsejtek, a simaizomsejtek és a makrofágok gyulladásos funkcióit, amelyek az aterogenezisben szorosan részt vevő sejttípusok. A RAGE elköteleződése fokozhatja az oxidatív stresszt is. Az AGE megkötésén kívül a RAGE képes az S100/calgranulin családba tartozó citokineket is megkötni, ami egy újabb kapcsolatot biztosít a RAGE expresszió és a gyulladás között, amely folyamatot ma már alapvetőnek ismerünk az ateroszklerotikus elváltozások kialakulásában és szövődményeiben.

Már korábban Schmidt, Stern és munkatársai kimutatták, hogy az AGE jelátvitel megszakítása ateroszklerózisra hajlamos egerekben egy csalétek, a RAGE oldható formájának infúziójával csökkentette az új ateróma kialakulását. A Circulation folyóirat jelen számában ez a csoport most azt mutatja be, hogy az oldható RAGE beadása képes megállítani a már kialakult ateróma progresszióját.4 Ez a kezelés csökkenti az elváltozások méretét, és megváltoztatja a plakkok minőségi jellemzőit is, ami a gyulladás csökkenésére és a fokozott “stabilitásra” utal.5 A RAGE jelátvitel gátlása csökkentette a mátrixot lebontó proteinázok szintjét, és növelte az intersticiális kollagén, a plakk rostos sapka integritásának döntő védelmezője szintjét. Ezek a fontos új kísérletek nemcsak a kísérleti ateroszklerózis patofiziológiájára vonatkozó ismereteinket bővítik ezekben a diabéteszes, ateroszklerózisra hajlamos egerekben, hanem egy új, jelentős érdeklődésre számot tartó terápiás célpontra is rámutatnak, tekintettel a diabéteszes érbetegségek járványszerűségére, amellyel jelenleg szembesülünk.

Az AGE kialakulása feltehetően a glikémiaszinthez kapcsolódik. Valóban, a glikémiás kontroll általánosan használt klinikai indexe, a hemoglobin A1C egy olyan fehérjét (hemoglobin) mér, amely nem enzimatikus glikáción ment keresztül, és korrelál az AGE-szintekkel. A vércukorszintet csökkentő kezelések csökkentik ennek az indikátor-glikált fehérjének a szintjét. Tekintettel a glikémiás kontroll és a RAGE ligandumok közötti kapcsolatra, logikusan feltételezhetnénk, hogy a szigorú glikémiás kontroll védelmet nyújt a diabéteszes érrendszeri szövődményekkel szemben. Valóban, számos fontos klinikai vizsgálat bizonyította, hogy a szigorú glikémiás kontroll jelentősen csökkenti a cukorbetegség mikrovaszkuláris szövődményeinek, például a nefropátiának, a retinopátiának és a neuropátiának az előfordulását.6-9

Az a hihető hipotézis azonban, hogy a szigorú glikémiás kontroll hasonlóképpen csökkenti a cukorbetegség makrovaszkuláris szövődményeinek, például a szívinfarktusnak a kockázatát, mindeddig elkerülte a széles körű klinikai bizonyítást. Számos jól végzett klinikai vizsgálat – többek között a University Group Diabetes Program (UGDP) és a United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) – csak korlátozott, vagy egyáltalán nem talált kapcsolatot a glikémiás kontroll és a diabéteszes makrovaszkuláris manifesztációk között (1. táblázat).6-9 Ezzel szemben számos vizsgálat következetesen azt mutatja, hogy a II. típusú cukorbetegséggel járó diszlipidémiát és hipertóniát célzó farmakológiai beavatkozások az ilyen betegeknél jelentősen csökkentik a makrovaszkuláris szövődmények kockázatát. Így a cél, annak bizonyítása, hogy a glikémiás kontroll a szívinfarktus vagy a stroke kockázatát is csökkentheti, még mindig elérhetetlennek tűnik.8,9

A klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a szigorú glikémiás kontroll nagyobb mértékben előzi meg a mikrovaszkuláris betegségeket, mint a makrovaszkuláris manifesztációkat. Több tényező is hozzájárulhat ehhez az eltéréshez (2. táblázat). Az eddig elvégzett vizsgálatok talán csak nem voltak elég erősek a kérdés eldöntéséhez, mivel gyakran mutatnak tendenciát a kardiovaszkuláris események csökkenésére, de nem érik el a statisztikai szignifikanciát. A UKPDS intenzív antidiabetikus kezelési ága ugyanis a szívinfarktus (MI) 16%-os csökkenéséről számolt be (P=0,052). Még ha az alulműködés is hozzájárul ehhez a lehetséges glükózparadoxonhoz, úgy tűnik, hogy a jelenlegi antidiabetikus kezelések nem érik el az olyan kezelések hatását, mint a sztatinok vagy az angiotenzin II jelátvitel megszakítása (1. táblázat).

A glikémia csökkentésére alkalmazott specifikus beavatkozások is hozzájárulhatnak ahhoz, hogy a makrovaszkuláris végpontok csökkenése nem mutatható ki. Egyes antidiabetikus kezeléseknél a nemkívánatos hatások ellensúlyozhatják a potenciális előnyöket. Általában az inzulinellátást növelő beavatkozások (pl. maga az inzulin és a szulfonilureák) kevésbé bizonyultak ígéretesnek a kardiovaszkuláris szövődmények korlátozására, mint azok, amelyek javítják a glükózfelhasználást vagy csökkentik az inzulinrezisztenciát. Valóban, az UKPDS egyik ágában a metformin monoterápia 39%-kal (P≈0,01) csökkentette az MI-t egy túlsúlyos alcsoportban, amely előny nem volt megfigyelhető a metformin plusz szulfonilureát vagy inzulint igénylő betegeknél.10 A tiazolidindionok (a “glitazonok”) inzulinérzékenyítőként jelentős ígéretet hordoznak, és gondos klinikai értékelést érdemelnek a kardiovaszkuláris előnyök szempontjából.11

Talán a jobb glikémiás kontroll túl rövid időtartama vagy túl késői bevezetése magyarázza a cukorbetegeknél az ateroszklerózissal kapcsolatos végpontokra gyakorolt hatás hiányát. Tudjuk, hogy a II. típusú cukorbetegségben az anyagcserezavarok sok évvel megelőzik a nyílt cukorbetegség kialakulását. Így a hiperglikémia az idő múlásával fokozatosan okozhatta károkat oly módon, hogy a klinikai vizsgálatokban biztosított beavatkozás időtartama nem elegendő a pusztítás visszafordításához. A kezelés hasonló időtartama alatt (3-5 év) azonban más beavatkozások csökkenthetik a makrovaszkuláris eseményeket, amint azt a sztatinok, a fibrátok és az angiotenzin II jelátvitelt megzavaró szerek mutatják.

A várakozás, hogy a szigorú glikémiás kontroll önmagában képes mérsékelni az érelmeszesedést II. típusú cukorbetegségben, nem veszi figyelembe a hozzájáruló metabolikus és gyulladásos tényezők sokaságát (ábra). A zsírszövet maga is képes proinflammatorikus ingereket felszabadítani, amelyek az artériafal szintjén “visszhangot” kelthetnek.12 Sőt, a tumor nekrózis faktor-α és más, a zsírsejtek által termelt proinflammatorikus citokinek fokozhatják a májban a fibrinogén és a plazminogén aktivátor inhibitor termelését, az érfalban a trombózis felé billentve a hemosztatikus egyensúlyt. Ezek a citokinek a hepatociták C-reaktív fehérje termelését is előidézhetik. A C-reaktív fehérje nemcsak az érrendszeri szövődmények kockázatát jelezheti, hanem proinflammatorikus mediátorként13 is részt vehet, sőt előre jelezheti az új cukorbetegség kialakulását.14

Mellett a II. típusú cukorbetegségben gyakran előforduló komplex diszlipidémiás mintázat is elősegítheti az artériás gyulladást és ezáltal az aterogenezist. Bár a II. típusú cukorbetegeknél gyakran átlagos az LDL-szint, jellemzően minőségi eltérések mutatkoznak ezekben a részecskékben. A II. típusú diabéteszre jellemző kicsi, sűrű LDL különösen érzékeny az oxidatív módosításra és ezáltal a gyulladás kiváltására. A TG-gazdag lipoproteinek, mint például a β-nagyon alacsony sűrűségű lipoprotein, az NF-κB transzkripciós faktor aktiválásával, amely az aterogenezishez kapcsolódó proinflammatorikus gének expressziójának irányítója, gyulladást is gerjeszthetnek.15 A HDL alacsony szintje megfosztja az érfalat egy olyan védő részecskétől, amely elősegíti a lipidek kiáramlását az artériafalból, és antioxidáns enzimeket hordoz. Így a diabéteszes érbetegség multifaktoriális összetettsége meggátolhatja, hogy a szigorú glikémiás kontroll képes legyen megelőzni az ateroszklerotikus eseményeket. Bár Bucciarelli és munkatársai4 tanulmánya a RAGE fontos szerepére utal az ateróma progressziójában, mindazonáltal el kell ismernünk, hogy a diabéteszes makrovaszkuláris betegség kezelése sokkal többet igényel, mint a glikémiára való odafigyelés.

Noha várakozással tekintünk a meglévő antidiabetikus gyógyszerekkel folyó és jövőbeli vizsgálatokra és a diabéteszes makrovaszkuláris betegség új kezeléseinek kifejlesztésére, nem szabad megfeledkeznünk a ma ismert, a cukorbetegség érrendszeri szövődményeit megelőző terápiák alkalmazásáról. A bevált stratégiák közé tartozik a prothrombotikus állapot kezelése aszpirinnel, a diszlipidémia kezelése a nemzeti irányelvek által megcélzott értékeken, valamint a 130/85 mm Hg-os vérnyomáscélok elérése, ahogyan azt az Amerikai Diabétesz Szövetség előírja.9 A nem farmakológiai életmódbeli módosítások, bár a gyakorlatban nehéz megvalósítani őket, lenyűgözően javíthatják a II. típusú cukorbetegség kardiovaszkuláris eseményekkel korreláló metabolikus változókat. Az olyan izgalmas és újszerű kutatási irányok alapján, mint amilyeneket Bucciarelli és munkatársai4 munkája képvisel, az “AGE kora” mint jövőbeli terápiás célpont előtt állhatunk. A glükózparadoxon mellett egy “kezelési paradoxonnal” is szembesülünk: a cukorbetegség makrovaszkuláris végpontjait javítani képes terápiák elégtelen alkalmazása. Bár várjuk a holnap előrelépéseit, már ma fokozott buzgalommal kell végrehajtanunk a jelenlegi prevenciós irányelveket, hogy csökkentsük a cukorbetegek körében a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás növekvő terhét.

A szerkesztőségi cikkben kifejtett vélemények nem feltétlenül a szerkesztők vagy az American Heart Association véleményét tükrözik.

Lábjegyzetek

.