1973-ban draftolatlan szabadügynökként szerződtette a Dallas Cowboys, és a speciális csapatban nyújtott játékának köszönhetően a harmadik csapat wide receivereként került be a csapatba. Újoncként Otto Stowe-t helyettesítette, miután Stowe a Philadelphia Eagles elleni hetedik mérkőzésen bokatörést szenvedett, és a tartalékja, Mike Montgomery a következő mérkőzésen szintén sérülést szenvedett. 14 mérkőzésen szerepelt 6 kezdőként, 22 elkapást végzett 388 yardért és 2 touchdownt szerzett.

1974-ben Stowe kérte, hogy cseréljék el, és Pearson lett a főállású kezdő Golden Richards-szal szemben. Ő vezette a csapatot 62 elkapással és 1087 yarddal, miközben 2 touchdownt is elkapott. Egészen 1978-ig vezette a csapatot az elkapásokban, amikor Tony Hill vette át az első számú szerepet a wide receivereknél.

1979-ben ő és Tony Hill – Tony Dorsettel együtt – segítettek a Cowboysnak, hogy az NFL történetében elsőként legyen két 1000 yardos wide receiverük és egy 1000 yardos futójuk, amikor 55 elkapást, 1026 yardot és 8 touchdownt jegyzett. Pearson és Hill egyben a Cowboys történetének első olyan wide receiver tandemje lett, amely egyazon évben 1.000 yardos elkapószezont produkált.

1980-ban felülmúlta Bob Hayes klubrekordját az elkapások terén, és a Cowboys őt választotta az NFL Év emberének jelöltjévé. Az 1981-es, San Francisco 49ers elleni NFC-bajnoki mérkőzésen Pearson majdnem jelentéktelenné tette a “The Catch”-et, amikor a mérkőzés utolsó pillanataiban elkapott egy hosszú passzt Danny White-tól, amely touchdownt ért volna, és megnyerte volna a Cowboys számára a mérkőzést, ha a 49ers cornerbackje, Eric Wright egy egykezes, lógallérral végrehajtott szereléssel nem állítja meg őt közvetlenül a mezőnygól távolságon kívül (White a következő játékban elvesztette a labdát, így a 49ers megőrizte a győzelmet, és bejutott a Super Bowl XVI-ba).

1983-ban megelőzte Hayes-t, mint a franchise vezetője az elkapott yardok számában.

1984 márciusában Pearson elaludt, miközben a Dodge Daytonáját vezette, és egy parkoló nyerges vontatónak ütközött. Pearson a balesetben karrierje végét jelentő májsérülést szenvedett, testvére, Carey pedig meghalt a balesetben.

Pearson három Super Bowl szerepléshez és az 1978-as Super Bowl XII győzelemhez segítette a Cowboyst. A Super Bowl X-ben is szerzett egy touchdownt. Pearsont “Mr. Clutch” néven ismerték számos clutch elkapása miatt a győztes mérkőzéseken, különösen a Roger Staubach-tól kapott Hail Mary elkapása, amely megpecsételte a Vikings elleni győzelmet egy 1975-ös playoff-meccsen, az NFL történetének egyik leghírhedtebb játéka. Elkapta továbbá a Los Angeles Rams elleni 1973-as rájátszásbeli mérkőzésen a meccset eldöntő touchdownt, valamint a Washington Redskins elleni 1974-es hálaadásnapi mérkőzésen a tartalék irányító Clint Longley győztes touchdown-passzát. Az NFL Films 1994-ben mindhárom játékot az NFL történetének 75 legjobb játéka közé sorolta. Pearson kiemelkedő szerepet játszott a lista negyedik darabjában is, amikor 1983-ban Tony Dorsett 99 yardos touchdown futásakor az utolsó blokkot dobta, hogy szabaddá tegye Tony Dorsett útját az end zone felé. Ráadásul az 1980-as atlantai rájátszás mérkőzésen Pearson clutch elkapásai segítettek abban, hogy a Cowboys megnyerje azt a meccset.

Az NFL egyik legnagyobb wide receiverévé emelkedett, karrierje rekordja 489 elkapás és 7822 elkapott yard, valamint 189 futott yard, 155 yard visszahordott kickoff és 50 touchdown (48 elkapás és két fumble recoverie). Pearson bekerült a Pro Football All-Time 20 legjobb széles elkapója közé, eredményeit azzal is elismerték, hogy beválasztották az NFL 1970-es évek All-Decade Teamjébe. Ennek ellenére ő volt az egyetlen játékos a csapatból, akit akkoriban nem vettek be a Pro Football Hall of Fame-be, többek között az egyetlen a támadó első csapat kategóriából.

Pearsont háromszor választották All-Pro-nak (1974, 1976-77), 1975-ben All-NFC-nek, 1978-ban pedig All-NFC második csapatának. Pearson emellett 1974-ben, 1976-ban és 1977-ben Pro Bowler volt. 1977-ben a The Football Digest NFL év elkapójának választotta. 1976-ban 58 passzfogadással vezette a National Football Conference (NFC) listáját. A Cowboys támadókapitánya volt 1977-ben, 1978-ban, 1982-ben és 1983-ban.

1984-ben a Dallas Cowboys 25 éves jubileumi csapatába nevezték ki.

2009-ben az NFL Network “NFL’s Top 10” című műsorában, a “Greatest Dallas Cowboys” című epizódban a 10. helyen szerepel a listán, bár a 2016-os frissítéskor Drew nem került fel a listára és helyére Randy White került a 10. helyre szintén.

2011. augusztus 19-én a Cowboys tulajdonosa, Jerry Jones bejelentette, hogy Pearsont beválasztották a Dallas Cowboys Ring of Honor-ba. Pearsont, Charles Haleyt és Larry Allent 2011. november 6-án, a Cowboys-Seahawks mérkőzés félidejében iktatták be.

A Professional Football Researchers Association Pearsont a PFRA Hall of Very Good Class of 2010-be nevezte.

Pearsont a Pro Football Hall of Fame 2020-as osztályának senior finalistájaként a 20 senior finalistából álló “Centenial Slate” részeként nevezték be. Azonban éppen csak lemaradt a beiktatásról. A következő évben őt nevezték ki a 2021-es évfolyam egyetlen szenior finalistájának.

2021. február 6-án Pearsont beválasztották a Pro Football Hall of Fame 2021-es évfolyamába.