A 2017-es év végéhez közeledve Lacy Gulley sok mindenre számíthatott az új évben. A Georgia állambeli Athensből származó 31 éves lányt nemrég jegyezte el a barátja, Jay, és már javában tervezték a 2018. márciusi esküvőjüket. Minden remekül ment – egészen addig, amíg egy jóindulatúnak vélt csomóról a mellében ki nem derült, hogy a mellrák egy agresszív formája.

A nyár folyamán Gulley egy kemény csomót vett észre a jobb mellében. Mivel a múltban már tapasztalt fibroadenómákat – jóindulatú, nem rákos mellelváltozásokat -, többnyire figyelmen kívül hagyta. Gulley novemberi éves nőgyógyászati vizsgálata során még az orvosa sem tűnt túlságosan aggódónak, de megkérte, hogy a következő néhány hétben tartsa szemmel. Amikor a csomó decemberre sem tűnt el, Gulley mammográfiát és ultrahangot írt elő.

“Bár hivatalosan csak 2018 januárjában kaptam meg a diagnózist, már 100%-ig biztosak voltak benne, hogy rákról van szó” – mondja a most 33 éves Gulley. “A családomban egyáltalán nem fordult elő mellrák, és akkoriban azt hittem, hogy a mellrák mindig örökletes, ezért nagyon megdöbbentő volt. Ezt a hírt megkapni igazán lesújtó, és fogalmam sem volt, mi vár rám.”

A fiatal kora miatt orvosai azonnal el akarták kezdeni a kezelést. Három biopsziát vettek, amelyek a mellrák HER2-pozitívnak nevezett altípusát mutatták ki. A HER2-pozitív emlőrákban szenvedő nők daganataiban magasabb a HER2 nevű, növekedést elősegítő fehérje szintje, ami a “humán epidermális növekedési faktor receptor 2” rövidítése. Ennek eredményeként ezek a rákok agresszívebben növekednek és terjednek, mint a mellrák más típusai. Körülbelül minden ötödik emlőrákból egynél a HER2 gén extra kópiája (úgynevezett génamplifikáció) található, ami a HER2 fehérje túlterjedéséhez (magas szintjéhez) vezet.

Jennifer Campisanónál 2011-ben, szintén fiatalon diagnosztizálták a HER2-pozitív emlőrákot. A HER2- pozitív státusz gyakoribb a fiatalabb mellrákos betegek körében, a mutáció előfordulása 29,9% a 15-29 éves betegeknél és 25,5% a 30-39 éveseknél. 32 éves korában Campisanónak és férjének, Chrisnek megszületett az első gyermekük, egy Quinn nevű fiú. Amikor a fiú mindössze 3 és fél hónapos volt, Campisano egy dió nagyságú csomót vett észre a jobb mellében.

Miután két szülész-nőgyógyász azt mondta neki, hogy valószínűleg semmi, végül felkeresett egy sebészt, aki egyenesen a radiológiai osztályra küldte mammográfiára és ultrahangra.

“Fejben még mindig nem gondoltam rákra, de a radiológus azt mondta nekem: “99%-ban biztos, hogy ez rák” – mondja Campisano, aki Phoenixben él. “A biopszia után felhívtak, és megerősítették, hogy HER2-pozitív mellrákról van szó. Kemény volt. Egyik napról a másikra kellett elválasztanom a fiamat, ami nagyon fájdalmas volt.”

Szerencsére az elmúlt két évtizedben jelentősen fejlődött az ilyen típusú betegségek kezelése, a HER2 fehérjét célzó gyógyszerek kifejlesztésével. Még napjainkban is egyre több kezelési lehetőség nyílik az olyan betegek számára, mint Campisano és Gulley, akik mindketten a korábbi stádiumban lévő betegségre vonatkozó kezelésük részeként kaptak újabb hatóanyagokat, és továbbra is rákmentesek.

“A múltban a HER2-pozitív emlőrákot agresszívabb betegségként ismerték, rosszabb prognózissal, mint a HER2-negatív emlőrákot” – mondja Dr. Janice Lu, a Dél-kaliforniai Egyetem Norris Comprehensive Cancer Centerének klinikai orvosprofesszora. “De most, hogy öt olyan gyógyszert fejlesztettek ki és hagytak jóvá, amelyek kifejezetten a HER2-t célozzák, a HER2-pozitívság már nem rosszabb a betegek számára, mint a HER2-negatívság.”

A klinikai vizsgálatokban a kutatók számos más, a HER2-pozitív emlőrák kezelésére szolgáló hatóanyagot tesztelnek, amelyek nagy valószínűséggel megkapják az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA) jóváhagyását. Ezek főként az áttétes betegek kezelésére összpontosítanak, ami azt jelenti, hogy a betegség az emlőn túlra terjedt, valamint olyan betegek kezelésére, akiknek a betegsége rezisztens az általánosan használt gyógyszerekkel szemben.

A KEZELÉSEK TÖBB SZERKESZKÖZE

1987-ben Dr. Dennis Slamon onkológus az UCLA-n felfedezte, hogy a HER2 fehérje magas szinten van jelen bizonyos emlőrákban. A fehérje a normál emlősejtek felszínén is megtalálható, de egyes emlőrákos sejtekben 40-100-szor több HER2 van, ami osztódásra és növekedésre serkenti a daganatsejteket. A HER2 ezen túlterjedése, amely “HER2-pozitivitásként” vált ismertté, összefüggésbe hozható volt az áttétképződés és a visszaesés nagyobb valószínűségével a betegeknél, valamint a teljes túlélés, vagyis a kezelés kezdetétől mért élettartam csökkenésével.

A felfedezés után Slamon és munkatársai újszerű ötlettel álltak elő: Mi lenne, ha a HER2 fehérje aktivitását blokkolni lehetne? Nem kellene-e ezzel elméletileg megállítani a rákos sejtek agresszív növekedését? Ez a gondolatmenet vezetett az első HER2-t célzó gyógyszer úttörő jelentőségű kifejlesztéséhez és az FDA gyorsított engedélyezéséhez 1998-ban. Valójában ez volt az első olyan gyógyszer, amely egy olyan fehérjét célzott meg, amely hozzájárul a rák kialakulásához és növekedéséhez: A herceptin (trastuzumab).

A herceptin egy monoklonális “humanizált” antitest, egy laboratóriumban előállított molekula, amely a rákos sejtekhez kötődik, gátolja a HER2 növekedési faktor funkcióját, és vonzza az immunrendszer támadását. Egy 3. fázisú klinikai vizsgálatban a Herceptin kemoterápiához való hozzáadása több válaszreakcióval, a rák progressziójáig eltelt hosszabb idővel és jobb túléléssel járt az áttétes HER2-pozitív emlőrákban szenvedő betegeknél, mint a kemoterápia önmagában. 2006-ban engedélyezték a kemoterápiával együtt történő alkalmazását a műtétet követően, a kiújulás megelőzésére, korábbi stádiumú HER2-pozitív emlőrákok esetén.

A Herceptin általában jól tolerálható, enyhe vagy közepes mértékű mellékhatásokat okoz, mint például izomfájdalom, szédülés, fejfájás, láz/hidegrázás és orrfolyás. Azonban a kardiotoxicitás csekély kockázatával jár – különösen azoknál a nőknél, akiket antraciklin kemoterápiával is kezeltek -, ami általában szívműködési zavarok, elsősorban kardiomiopátia néven ismert állapot formájában jelentkezik, ami pangásos szívelégtelenséghez vezethet.

“Hosszú távú adatokat kapunk a trastuzumab eredményéről az FDA több mint 20 évvel ezelőtti jóváhagyása után, és ma, ha HER2-pozitív emlőrákkal diagnosztizálják a nőket, azt mondhatjuk nekik, hogy a prognózisuk ugyanolyan jó, mint a HER2-negatív betegségben szenvedőké” – mondja Dr. Sara Hurvitz, a UCLA orvosi onkológusa. “Bár a trastuzumab kiegyenlítette az esélyeket, semmiképpen sem jelent gyógymódot a betegek 100%-ának. A korai stádiumban lévő, áttétes betegségként kiújuló rák esetében a trastuzumab javíthatja az eredményeket és segíthet a betegeknek együtt élni a betegséggel, de a legtöbb esetben nem gyógyít.”

A közelmúltban a betegek egy újabb, HER2-t célzó terápia, a Perjeta (pertuzumab) előnyeit is élvezhették, amelyet 2012-ben engedélyeztek. A Herceptinhez hasonlóan a Perjeta egy monoklonális antitest, amely az emlőráksejtek felszínén lévő HER2-receptorokhoz kötődik, és megakadályozza, hogy növekedési jeleket kapjanak. A HER2-receptor egy másik területét célozza meg, mint a Herceptin, ami azt jelenti, hogy kiegészítő kezelésként működhet, vagy alternatív terápiaként szolgálhat a Herceptin-rezisztens betegség esetén.

Ezt a gyógyszert korai stádiumú és áttétes HER2-pozitív emlőrák esetén egyaránt alkalmazzák.

A korai stádiumú HER2-pozitív emlőrákban szenvedő nők esetében jelenleg a standard kezelés a kemoterápia és a Herceptin. A tipikus kemoterápiás sémák közé tartozik az AC-TH, vagy az Adriamycin (doxorubicin) és a Cytoxan (ciklofosz- famid), majd egy taxán, amelyet a Herceptinnel egyidejűleg adnak. Az utóbbi időben egyre gyakoribbá vált a TCHP alkalmazása, amely docetaxelt és karboplatint tartalmaz, amelyet egyidejűleg adnak Herceptinnel és Perjeta-val.

Ez minimalizálja a Herceptinnel együtt adott Adriamcyinhez kapcsolódó kardiológiai kockázatokat. A betegek bármelyik kezelési sémát alkalmazzák, a kemoterápiás rész befejezése után Herceptinnel (és Perjeta-val, ha kemoterápiával együtt alkalmazzák) fejezik be, így egy teljes év antitestterápiát kapnak.

A metasztatikus környezetben a kezdeti kezelés standardja a Herceptin, a kemoterápia és a Perjeta kombinációja. Tanulmányok szerint a korai stádiumú, HER2-pozitív emlőrákban szenvedő betegek 15-25%-ánál a kezdeti kezelést követően végül áttétes kiújulás jelentkezik. Ilyenkor a prognózis rossz, a legtöbb kiújulás gyógyíthatatlan áttétes betegséggel jár, bár egyes betegek sok évig életben maradhatnak úgy, hogy a rákjukat több rendelkezésre álló gyógyszerrel kontrollálják.

“Az áttétes kezelés során a HER2-pozitív betegségben szenvedő betegek nagy többségét nem gyógyítjuk, és előfordul a rezisztencia” – mondja Dr. Sara Tolaney, a bostoni Dana-Farber Cancer Institute Susan F. Smith Center for Women’s Cancers társigazgatója. “A betegek azonban tovább élnek, mert egyik kezelésről a másikra tudnak váltani. Most már többféle lehetőség áll rendelkezésre, ha kialakul a rezisztencia, és vannak okos módszerek a rezisztencia leküzdésére is.”

A Campisano 2012-ben kezdte el a TCH-kezelést a műtét és a sugárterápia mellett. Amikor úgy tűnt, hogy a rákja kiújul, orvosai az újonnan engedélyezett Perjeta-t adták neki, Herceptin és kemoterápia mellett. Kevesebb mint egy héttel a 2018-as esküvője után Gulley-t is Perjeta-val kezelték az AC-TH kúrával együtt, masztektómiáját követően. A szert már több mint öt éve engedélyezték mind az áttétes HER2-pozitív emlőrák, mind a korai stádiumú betegség műtét előtti kezelésére, 2017-ben pedig engedélyt kapott arra, hogy műtét után adják korai stádiumú betegség esetén.

“Egy évig kaptam Perjeta-t, és az orvosaim figyelmeztettek, hogy a hasmenés gyakori mellékhatás” – mondja Gulley. “A kezelés elején határozottan észrevettem, de a szervezetem hozzászokott, azt hiszem, mert az év végére már nem volt olyan rossz. A vény nélkül kapható Imodiumot és hasonló dolgokat használtam ellene.”

A Perjeta és a Herceptin kombinációjával Campisano nagyon enyhe mellékhatásokat tapasztalt – viszkető bőr és orrfolyás -, de ezek semmi ahhoz képest, ahogyan a kemoterápia alatt érezte magát. Sajnos a kezdeti kezelés után a felvételei még mindig rákosnak tűnő dolgokat mutattak, ezért elkezdte a Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine, más néven T-DM1) kezelését.

A Kadcyla egyfajta antitest-gyógyszer konjugátum, egy újonnan megjelenő hatóanyagcsoport, amely egy rendkívül erős rákellenes gyógyszerrel összekapcsolt antitestből áll. Ezek egyesítik a célzott terápia hőkereső képességét a kemoterápia rákölő erejével. 2013-ban a Kadcyla-t olyan áttétes HER2-pozitív emlőrákban szenvedő betegek számára engedélyezték, akiket korábban Herceptinnel és taxánokkal kezeltek. Ez év elején a korai stádiumban lévő betegségek adjuváns (műtét utáni) kezelésére kapott engedélyt. Gyakori mellékhatásai közé tartozik a fáradtság, hányinger, csont- és ízületi fájdalom, izomfájdalom és székrekedés.

A 3. fázisú KATHERINE vizsgálatban a műtét után adott Kadcyla a Herceptinhez képest jelentősen, 50%-kal csökkentette az invazív emlőrák kiújulásának vagy bármilyen okból bekövetkező halálozásának kockázatát azoknál a betegeknél, akiknek a neoadjuváns (műtét előtti) kezelés után maradék betegségük volt. Egy elemzés kimutatta, hogy a vizsgálatban részt vevő 1486 beteg közül a Herceptin-csoportban 165, a Kadcyla-csoportban pedig 91 betegnél fordult elő invazív betegség vagy halálozás. Ezenkívül három év elteltével a Kadcylát szedők 88,3%-a, míg a Herceptint szedők 77%-a volt mentes az invazív betegségtől.

Campisano közel három évig szedte a Kadcylát. 2016-ban egy tüdőbiopszia kimutatta, hogy ami a tüdejében ráknak tűnt, az valójában egy autoimmun betegség volt, amely a felvételeken rákot imitálhat. Levették a kezelésről, és végül rákmentesnek bizonyult. Még ha nem is volt szüksége a T-DM1-re, ő “csodaszerként” emlegeti.”

Egy másik lehetőség mind a korai stádiumú, mind az áttétes HER2-pozitív emlőrák esetében a Nerlynx (neratinib). A korai stádiumú betegségben a gyógyszert a kemoterápiát és a Herceptint követő, a kiújulás kockázatát csökkentő, kiterjesztett posztoperatív terápiára engedélyezték. A Nerlynx egy kinázgátló, amely a sejtnövekedést elősegítő enzimeket gátolja. Konkrétan a HER2 és a családjába tartozó más enzimek aktivitását gátolja. Egy 3. fázisú klinikai vizsgálatban a Nerlynxet szedők 94%-ánál két év alatt nem következett be a betegség progressziója, szemben a placebocsoport 91%-ával. A gyakori mellékhatások közé tartozott a hasmenés, a hányás és az émelygés.

Egy újabb, 2. fázisú vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a Nerlynx és a kapecitabin nevű kemoterápiás gyógyszer kombinációja hatással van a HER2-pozitív emlőrákban szenvedő, agyi áttétekkel rendelkező betegekre.

“A Neratinib azért figyelemre méltó, mert a HER2-pozitív agyi áttétekkel szemben is aktív, ami az áttétes betegek mintegy 50%-ánál fordul elő” – mondja Tolaney. “Már rendelkezik az FDA engedélyével az adjuváns kezelésben olyan betegek számára, akik már egy éve kapnak trastuzumabot, és a közeljövőben valószínűleg megkapja az engedélyt az áttétes kezelésre is a vizsgálat eredményei alapján.”

A Tykerb (lapatinib) kinázgátlót végül 2007-ben engedélyezték a HER2-pozitív áttétes emlőrák első vonalbeli kezelésére, először a Xeloda (kapecitabin) kemoterápiával, később pedig a hormonblokkoló letrozol gyógyszerrel együtt a HER2-receptort túlságosan kifejező, hormonvezérelt emlőrákban szenvedő posztmenopauzában lévő nők számára. Egy 2009-es vizsgálat kimutatta, hogy a Tykerb hozzáadásával 5,2 hónappal nőtt a betegség progressziója nélküli medián idő a letrozol kizárólagos szedéséhez képest (8,2 hónap a gyógyszer-kombinációval szemben 3,0 hónappal a csak letrozollal).

ÚJ SZEREK Ígéretesek

“A betegeknek sok lehetőségük van, és több új terápia van a klinikai vizsgálatokban, amelyek közül néhány nagyon ígéretes” – mondja Hurvitz. “Különösen három érdemel említést: a tucatinib, egy tabletta, amely biztonságosabbnak tűnik, mint a neratinib és a lapatinib, mivel nem okoz annyi hasmenést; a DS-8201, egy másik antitest-gyógyszer konjugátum, amely a Kadcylától eltérő kemoterápiás terheléssel rendelkezik; és a margetuximab, amely hasonló a trastuzumabhoz.”

Mindhárom vizsgált szer óriási ígéretet mutat a HER2-pozitív betegség elleni küzdelemben, és várhatóan a közeljövőben megkapják az FDA engedélyét. A HER2CLIMB vizsgálatban jelenleg a HER2-specifikus tirozinkináz-gátlót, a tucatinibot vizsgálják Herceptinnel és

kapecitabinnal együtt metasztatikus HER2-pozitív emlőrákban szenvedő betegeknél. A készítmény jobban képes áthatolni a vér-agy gáton, mint az olyan ellenanyagok, mint a Herceptin és a Perjeta, és 12 agyi áttétes betegből ötnél mutatott agyspecifikus választ. Hurvitz arra számít, hogy a tucatinib

a következő hat-tizenkét hónapon belül megkapja az FDA jóváhagyását.

AzDS-8201 (trastuzumab deruxtecan) összekapcsolja a Herceptint egy kemoterápiás gyógyszerrel – a deruxtecan nevű topoizomeráz-gátlóval, amely megszakítja a rákos sejtek DNS-replikációját, és specifikusabban “irányítja” a HER2-pozitív sejteket, miközben a normál sejteket többnyire kíméli.

Az FDA a HER2-pozitív, lokálisan előrehaladott vagy áttétes emlőrákban szenvedő, korábban Herceptinnel és Perjeta-val kezelt, a T-DM1-et követően a betegség progresszióját mutató, HER2-pozitív, lokálisan előrehaladott vagy áttétes emlőrákban szenvedő betegek potenciális kezeléseként áttörést jelentő terápiává minősítette ezt a kísérleti antitest-gyógyszerkonjugátumot, felgyorsítva annak fejlesztését és felülvizsgálatát. Egy 1. fázisú vizsgálatban a DS-8201-zel kezelt HER2-pozitív nők 54,5%-ának rákja reagált a gyógyszerre.

“A DS8201 egy feltörekvő gyógyszer, amely miatt mindenki nagyon izgatott. Más hasznos terhet juttat a rákos sejtbe, mint a TDM-1, és egyedülálló módon lehetővé teszi a bystander-hatást is” – mondta Tolaney. “Ez azt jelenti, hogy az egyik ráksejtbe jutó gyógyszer egy része a sejtmembránon keresztül átjuthat a szomszédos ráksejtekbe, ami aztán megöli azokat.”

A közelmúltban vizsgált monoklonális antitestet, a margetuximabot a Herceptin optimalizált változataként írták le. Az antitest egy részét úgy alakították ki, hogy jobban bevonja az immunrendszert a betegség elleni küzdelembe. A 3. fázisú SOPHIA vizsgálatban az áttétes HER2-pozitív emlőrákban szenvedő betegeknél, akik a vizsgált gyógyszert kemoterápiával együtt kapták, a progressziómentes túlélés mediánja 5,8 hónap volt, szemben a Herceptinnel és kemoterápiával kezeltek 4,9 hónapjával.

“Ezek az új gyógyszerek feltörekvő csillagok az áttétes kezelésben, és jelenleg sok más hatóanyag tesztelése is folyamatban van” – mondja Lu. “A HER2-pozitív emlőrákban szenvedő betegeknek meg kell beszélniük orvosukkal, hogy mi a standard ellátás, a kezelés következő lépései, az esetlegesen elérhető klinikai kísérletek és természetesen a lehetséges mellékhatások.”

Noha továbbra is a rák utáni új normális élethez kell alkalmazkodniuk, Gulley és Campisano hálásak, hogy rákmentesek, és reménykednek abban, hogy betegségükre egyre több kezelési lehetőség áll rendelkezésre. Gulley ez év februárjában bal oldali masztektómián esett át, miután a mammográfia meszesedést mutatott ki a megmaradt mellében. Emellett 33 évesen kémiai menopauzába került, ami hőhullámokat, éjszakai izzadást és fáradtságot jelent.

“Az esküvőm után ahelyett, hogy nászútra mentem volna, elkezdtem a kemoterápiát. Ez az egész olyan forgószél volt” – mondta Gulley. “Friss házasnak lenni nagyon nehéz. A menopauzának rengeteg rossz mellékhatása van, szexuálisan és egyébként is. A kiújulástól való félelem is mindig ott van, de nagyon hálás vagyok azért a két gyógyszerért, ami a kezelésemhez rendelkezésre állt.”

Campisano szintén korai menopauzán ment keresztül, amit a kemoterápia idézett elő. Végül kikerült ebből a menopauzából, és meglepő módon teherbe esett második gyermekével. De az újszülött, majd a rák diagnózisának és kezelésének, majd egy újabb baba születésének káosza fizikailag és szellemileg is kimerítette.

“Nem hiszem, hogy az elején volt időm bármit is feldolgozni. A férjemmel még három éve sem voltunk házasok, amikor a diagnózist kaptam, és mára mozgásszervi problémákkal, testképzavarral, kétoldali masztektómiával és poszttraumás stressz zavarral maradtam” – mondja Campisano. “Tudom, hogy nincs gyógymódunk az áttétes HER2-pozitív mellrákra, de csodálatos, hogy ezek az új gyógyszerek néhány embernél működnek.”