THE GENETICS OF HUMAN PIGMENTATION-A COMPLEX PUZZLE

Az eumelanin és a pheomelanin biokémiáját Prota és munkatársai az elmúlt évtizedekben jellemezték, de amit a pigmentáció genetikájáról megtudtunk, annak nagy részét az emberben és olyan modellrendszerekben, mint a Mus musculus (házi egér) és a Drosophila melanogaster (közönséges gyümölcslégy) ritka pigmentációs hibáinak molekuláris genetikai vizsgálataiból nyertük. A hetvenes évek közepén végzett emberi törzskönyvi vizsgálatok szerint az írisz színváltozása két lókusz függvénye: egyetlen lókusz felelős az írisz depigmentációjáért, amely nem érinti a bőrt vagy a hajat, és egy másik pleiotróp gén, amely minden szövetben csökkenti a pigmentet (Brues 1975). Például az embereknél az oculocutan albinizmus (OCA) tulajdonságának boncolása kimutatta, hogy számos pigmentációs rendellenesség a TYR gén sérüléseire vezethető vissza, aminek eredményeképpen a tirozináz (TYR) negatív OCA-ként jelölték őket (Oetting & King 1991, 1992, 1993, 1999; lásd az Albinizmus adatbázisát, amely e sorok írásakor a www.cbc.umn.edu/tad/ címen található). Valójában több mint két tucat géntermékről (egyes szerzők szerint akár 40 termékről is) feltételezik, hogy részt vesznek az emberi melanin termelésében, elosztásában és anyagcseréjében. Ezek a termékek a szubsztrát-elérhetőség (tirozin- és DOPA-szint), a géntermékek transzkripciója, a lerakódás, a jelátviteli útvonalakban részt vevő receptor-ligand kölcsönhatások és a melanoszómák vándorlási viselkedése szintjén működnek (lásd a 9-1. ábrát).

Mivel a TYR jelen van mind az eumelanoszómákban, mind a faeomelanoszómákban, és katalizálja a melanin bioszintézisének sebességkorlátozó lépését, érdekes, hogy az emberi írisz, bőr és haj pigmentáltságának mértéke jól korrelál a TYR üzenetszintjének amplitúdójával (Lindsey et al. 2001). Az eumelanoszómákban más TYR-szerű fehérjék is jelen vannak, köztük a TYRP1 és a DCT, amelyek a faemelanocitában hiányoznak, és amelyekről úgy gondolják, hogy részt vesznek az eumelanin-, de nem a faemelanin-termelésben (lásd a 9-1. ábrát). Az OCA2 géntermék mindkét típusú melanoszómában jelen van, és úgy gondolják, hogy szükséges a megfelelő pH viszonyok kialakításához a melanoszóma lumenében (Ancans et al. 2001; Puri et al. 2000). Az MC1R egy héthaladású G-fehérje kapcsolt transzmembrán receptort kódol, amely kölcsönhatásba lép a proopiomelanocortin (POMC) származék peptidhormonokkal, köztük az α-melanocita-stimuláló hormonnal (αMSH) és az adrenokortikotróf hormonnal (ACTH). A peptidhormon megkötésekor az MC1R feltehetően a cAMP szintjének megváltoztatásával szabályozza az eumelanogenezis és a pheomelanogenezis pH-közvetített átkapcsolását (erről bővebben később). A melanoszómákat felszívó keratinociták feltehetően e peptidhormonok termelésén keresztül visszacsatolt kommunikációban vesznek részt.

Az egyes gének átírása és végső soron kifejeződése a mikrophthalmia-asszociált transzkripciós faktor (MITF) irányítása alatt áll, a melanoszómák dendritikus folyamatok mentén történő szállítását pedig olyan miozinok közvetítik, mint a MYO5A (myosin 5A) és az AP3D1 (béta-adaptin 3D1).

Bár a pigmentmutánsokon végzett kutatások egyértelművé tették, hogy a gének egy kis alcsoportja nagyrészt felelős a katasztrofális pigmentációs rendellenességekért egerekben és emberben (oculocutan albinizmus vagy OCA), egészen a közelmúltig nem volt világos, hogy e gének gyakori egynukleotid-polimorfizmusai (SNP-k) hozzájárulnak-e (vagy hogyan kapcsolódnak) az eumelanin/pheomelanin és a pigmentációs fenotípusok természetes variációjához. Az emberi pigmentációval kapcsolatos korai genetikai kutatások a kapcsolatvizsgálatra és a jelölt génasszociációs módszerekre összpontosítottak. Az írisz színével kapcsolatban például egy barna írisz lókuszt lokalizáltak az OCA2 és MYO5A géneket tartalmazó intervallumra (Eiberg & Mohr 1996), a hajszín esetében pedig az MC1R gén specifikus polimorfizmusait mutatták ki a vörös haj és a kék írisz színével kapcsolatban viszonylag izolált populációkban (Flanagan et al. 2000; Koppula et al. 1997; Robbins et al. 1993; Schioth et al. 1999; Smith et al. 1998; Valverde et al. 1995). Egy ASIP-polimorfizmusról jelentették, hogy mind a barna írisz-, mind a hajszínnel összefüggésbe hozható (Kanetsky et al. 2002).

Az egyes allélok penetrációja azonban alacsonynak tűnik, és általában úgy tűnik, hogy az írisz színének az emberi populáción belüli általános variációjának csak nagyon kis részét magyarázzák (Spritz et al. 1995). Valójában egészen a közelmúltig az egygénes vizsgálatok nem nyújtottak szilárd alapot az emberi pigmentációs tulajdonságok komplex genetikájának megértéséhez. Mivel a legtöbb emberi tulajdonság összetett genetikai eredetű, és minőségileg és mennyiségileg összetett (ahol az egész gyakran nagyobb, mint a részek összege), olyan innovatív genomikai alapú vizsgálati tervekre és analitikai módszerekre van szükség a genetikai adatok in silico szűréséhez, amelyek tiszteletben tartják a genetikai komplexitást – például a dominancia és az episztatikus genetikai variancia multifaktoriális és/vagy fázisban ismert összetevőit. Az első lépés azonban az, hogy meghatározzuk azon lokuszok komplementerét, amelyek szekvencia-szinten magyarázzák a tulajdonságérték varianciáját, és ezek közül azokat, amelyek marginális vagy penetráns értelemben teszik ezt, lesz a legkönnyebb megtalálni.

Az egér- és humán albínó mutánsok vizsgálatából származó pigmentációs génjelöltek sokasága olyan kiindulópontot biztosít, ahonnan elkezdhetjük a természetes pigmentációs fenotípusok variációjának boncolgatását. Az ezekre a génekre összpontosító vizsgálatok azonban egészen a közelmúltig nem sok eredményt hoztak, inkább rávilágítva a tulajdonság összetettségére és a különböző szövetek mechanizmusának különbségeire, mintsem hogy egyszerű, könnyen érthető, általánosan alkalmazható puzzle-darabkákat szolgáltattak volna. Például, bár a TYR a melanintermelés sebességkorlátozó lépése, az OCA fenotípusok összetettsége rávilágított arra, hogy a TYR nem az egyetlen gén, amely részt vesz a pigmentációban (Lee és mtsai. 1994). Bár a legtöbb TYR-negatív OCA-beteg teljesen depigmentált, a sötét íriszű albínó egerek (C44H) és emberi IB típusú oculocutan megfelelőik az írisz kivételével minden szövetben pigmenthiányt mutatnak (Schmidt & Beermann 1994). Számos más TYR-pozitív OCA-fenotípus tanulmányozása azt mutatta, hogy a TYR mellett az oculocutan 2 (OCA2) (Durham-Pierre et al. 1994, 1996; Gardner et al. 1992; Hamabe et al. 1991), a tirozinázszerű fehérje (TYRP1) (Abbott et al. 1991; Boissy et al. 1996; Chintamaneni et al. 1991), a melanokortin-receptor (MC1R) (Flanagan et al. 2000; Robbins et al. 1993; Smith et al. 1998) és az adaptin 3B (AP3B1) lókusz (Ooi et al. 1997), valamint más gének (áttekintés: Sturm et al. 2001) szükségesek a normál emberi íriszpigmentációhoz.

A helyzet a haj- és bőrpigmentáció esetében is hasonlóan összetett. E három szövettípus mindegyikében az emlősök széles körében a TYR-analógok központi jelentőségűek, de az állatok pigmentációja nem egyszerűen a TYR vagy bármely más fehérjetermék vagy génszekvencia mendeli funkciója. Valójában a pigmentációs tulajdonságok transzmissziós genetikájának tanulmányozása az emberben és különböző modellrendszerekben arra utal, hogy a változó pigmentáció több örökletes tényező függvénye, amelyek kölcsönhatásai meglehetősen összetettnek tűnnek (Akey et al. 2001; Bito et al. 1997; Box et al. 1997, 2001a; Brauer & Chopra 1978; Sturm et al. 2001). Például az emberi hajszínnel ellentétben (Sturm et al. 2001), úgy tűnik, hogy az emlősök íriszének színmeghatározásában csak egy kisebb dominanciakomponens van (Brauer & Chopra 1978), és minimális korreláció van a bőr, a haj és az írisz színe között egy adott populáció egyedein belül vagy azok között. Ezzel szemben a populációk közötti összehasonlítások jó egyezést mutatnak; a sötétebb átlagos íriszszínnel rendelkező populációk általában sötétebb átlagos bőr- és szőrszínt is mutatnak.

Ezek a megfigyelések arra utalnak, hogy a különböző szövetek pigmentációjának genetikai meghatározói különállóak, és hogy ezek a meghatározók közös szisztematikus és evolúciós erőknek voltak kitéve, amelyek alakították eloszlásukat a világ populációiban. Drosophilában az írisz pigmentációs hibáit a melanociták különböző sejtfolyamataihoz hozzájáruló több mint 85 lókusz mutációinak tulajdonították (Lloyd és mtsai. 1998; Ooi és mtsai. 1997), de az egérvizsgálatok szerint a gerinceseknél körülbelül 14 gén befolyásolja előnyösen a pigmentációt (áttekintve Strum 2001-ben), és hogy a TYR és más OCA gének eltérő régiói funkcionálisan elkülönülnek a különböző szövetek pigmentációjának meghatározásában.

Megállapították, hogy a TYR és más OCA gének eltérő régiói funkcionálisan elkülönülnek a különböző szövetek pigmentációjának meghatározásában.