Introduction

A myeloma multiplex (MM) egy neoplasztikus plazmasejtes betegség, amelyet a klonális plazmasejtek proliferációja jellemez a csontvelőben, monoklonális fehérje a vérben vagy a vizeletben, és társuló szervi diszfunkció (1). Az MM a vér második leggyakoribb rosszindulatú daganatos megbetegedése, amely a daganatos betegségek ~1%-át és a hematológiai daganatok 13%-át teszi ki (1, 2). Az utóbbi évtizedekben az MM világszerte egyre több halálesetet okoz. Az MM epidemiológiájára és betegségterhére vonatkozó információk azonban korlátozottak voltak, különösen a fejlődő országokban (3).

A fejlett országokban a jelentések szerint az MM incidenciája és prevalenciája sokkal magasabb, mint a fejlődő országokban. A világ három magas incidenciájú területe Észak-Amerika, Ausztrália és Nyugat-Európa, ahol az incidencia 3 és 6 között mozog 100 000 személyévenként, valamint az 5 éves prevalencia 7 és 14 között mozog 100 000 lakosra vetítve (3-5). Korábbi tanulmányok azt jelezték, hogy az ázsiaiak viszonylag alacsonyabb incidenciát mutatnak, mint a kaukázusiak (1, 6). A japán és koreai tanulmányok által jelentett incidencia 2,0, illetve 1,5 volt 100 000 személyévre vetítve, a megfelelő 5 éves prevalencia pedig 5,4, illetve 3,9 volt 100 000 lakosra vetítve (4, 7). Az MM-statisztikákra vonatkozó epidemiológiai tanulmányok azonban nem voltak következetesek Kínában. A kínai Tajvanon végzett három egymást követő vizsgálat a japán vagy koreai adatokhoz közeli számot jelzett (8-10), míg a szárazföldi Kínából származó eredmények sokkal alacsonyabb arányokat mutattak (4, 11). A meglévő tanulmányok azonban csak egyetlen városra vonatkoztak (11), vagy az MM, a rosszindulatú immunproliferatív betegségek és egyes más B-sejtes limfómák összetett kimenetele alapján számították ki az arányokat (4, 11). Ezenkívül nem álltak rendelkezésre további epidemiológiai tanulmányok a különböző nemű, korú és földrajzi csoportok közötti arányok becslésére a szárazföldi Kínában.

Ezt a tanulmányt azért végeztük, hogy friss becsléseket adjunk az MM prevalenciájáról és incidenciájáról a szárazföldi Kínában, és hogy megvizsgáljuk ezek mintázatát a nem, kor és földrajzi csoportok között.

Anyagok és módszerek

Vizsgálati populáció

A jelen tanulmány adatai a 2012. január 1. és 2016. december 31. közötti országos egészségbiztosítási adatbázisból származnak, amely országosan reprezentatív, 23 tartomány ~0,51 milliárd lakosát (Kína városi lakosságának mintegy 58,5%-át) lefedő populációt tartalmaz. Az MM felvételek azonosításához szükség volt az egyének részletes információira a betegség diagnózisáról. Kizárták azokat a városokat, ahol nem volt információ a betegségek nemzetközi osztályozásának (ICD) kódjáról vagy a betegség diagnózisának szövegéről. Végül nyolc tartományt nem vontak be a jelentéskészítési politika alóli mentesség (Fujian és Tibet), csak egy biztosítási típusra való lefedettség (Tianjin), hiányzó információk, vagy a lényeges információk, pl. az elsődleges diagnózis (Peking, Sanghaj, Szecsuán, Ningxia, Hebei) rendellenes adatszolgáltatásának problémája miatt. Kínában két fő egészségbiztosítási program létezik a városi területeken: a városi dolgozók és nyugdíjasok számára a városi alkalmazotti alap-egészségbiztosítás (UEBMI), valamint a hivatalos munkaviszonnyal nem rendelkező városi lakosok számára a városi lakóhelyi alap-egészségbiztosítás (URBMI). 2016-ig az UEBMI és URBMI lefedettsége a városi lakosok körében elérte a 95%-ot (12). Az UEBMI és URBMI adatbázisából származó kárigényadatokat használtuk fel. A tanulmányban szereplő összes kárigénylési rekord anonim volt. A vizsgálati protokollt a Pekingi Egyetem Egészségügyi Tudományos Központjának etikai felülvizsgálati bizottsága jóváhagyta (IRB. No.: IRB00001052-18012), és eltekintett a beleegyezés követelményétől. A vizsgálat folyamatábrája az 1. ábrán látható.

Adatgyűjtés az UEBMI és az URBMI számára

Az orvosi feljegyzések mindaddig az adatbázisban maradnak, amíg a betegek az orvosi szolgáltatásra vonatkozó nemzeti biztosítási kártyát adták, függetlenül attól, hogy a betegek végül mennyit fizettek. Mind az UEBMI, mind az URBMI adatbázisokat általában havonta frissítették városi szinten. Az egyes egészségügyi állapotokhoz tartozó kórházi felvételeket az elsődleges diagnózisok (betegségdiagnózis szövege vagy ICD-kód) alapján azonosították. Természetes nyelvi feldolgozást alkalmaztak a szöveg vagy kód normalizálására a tekintélyes klinikusok által meghatározott potenciális MM szótárral.

MM esetazonosítás

MM-et az ICD-9 (203.0), az ICD-10 (C90.051, C90.002, C90.001 és C90.003+), az ICD for Oncology, 3. kiadás (ICD-O-3) morfológiai kódok (9732/3) és kínai nyelvű orvosi kifejezések, köztük a Kahler-kór, myeloma multiplex, myelomatosis, plazmasejtes myeloma és myeloma vesebetegség alapján. Annak érdekében, hogy minimalizáljuk a kihagyott MM-betegek lehetőségét, egy viszonylag laza algoritmust szerkesztettünk a potenciális MM-betegek kinyerésére fuzzy string-matching technikával, kulcsszóként használva a “203.0”, “C90”, “9732”, “Kahler”, “csontvelőrák” és “myeloma” szavakat. Az egyes potenciális MM-páciensek diagnózisát ezután két kutató egymástól függetlenül felülvizsgálta. A betegek kizárási kritériumai a következők voltak: (1) plazmasejtes leukémia, (2) extramedulláris plazmazitóma, beleértve a plazmasejtes szarkómát, malignus plazmasejtes tumor NOS, plazmasejtes tumor NOS és szoliter myeloma, (3) endothelialis myeloma és (4) primer myeloma. Ha az MM diagnosztikai tételek olyan szavakat tartalmaztak, mint “meghatározatlan”, “bizonytalan”, “?”, “lehetséges” és “gyanús”, a betegeket az érzékenységi elemzéshez használt “gyanús betegek” elnevezésű alcsoportba is besorolták.

Person-Time at Risk

Az MM megjelenésének időpontját a 2012. január 1-jén vagy azt követően benyújtott első MM-hez kapcsolódó (azaz a diagnózisnak megfelelő MM-definícióval rendelkező) igénylés dátuma szerint határozták meg. Az MM első megjelenésének dátuma egyben az indexévet is meghatározta. Az indexévet megelőző éveket MM-mentesnek, az indexévet követő éveket pedig prevalens MM-nek határozták meg. Az incidencia esetében a megfigyelési idő vagy az egészségbiztosítási rendszerbe való belépés napján vagy 2016. január 1-jén kezdődött, attól függően, hogy melyik a későbbi időpont az egyes beiratkozók esetében. Azokat a betegeket, akiknek 2016. január 1-je előtt volt MM-jük, kizárták az incidencia kiszámításából. A személyi kockázati idő az új MM megjelenéséig, az egészségbiztosítási rendszerből való kilépésig vagy a vizsgálat lezárásáig (2016. december 31.) tovább halmozódott.

Statisztikai elemzés

Mindkét arányt az általánosan használt kétlépcsős megközelítéssel becsülték. Az első szakaszban az MM prevalenciáját és incidenciáját az egyes tartományokban a következőképpen számították ki: Az elsődleges elemzésben az MM prevalenciájának kiszámításához a nevező (N) az egyes tartományokban a vizsgálati időszak alatt az UEBMI vagy URBMI rendszerbe folyamatosan beiratkozott alanyok teljes száma volt. A számláló (M) az MM-ben szenvedő betegek becsült száma volt a nevezőben szereplő populációban az egyes tartományokban, figyelembe véve a hiányzó értékek problémáját. Konkrétabban, az egyes tartományokban a teljes beiratkozott népesség három csoportra osztható: az orvosi szolgáltatást nem igénybe vevő alanyok (azaz az orvosi igénylésekről nincs nyilvántartás, N1), az orvosi szolgáltatásra vonatkozó teljes információval rendelkező alanyok (N2), és az orvosi szolgáltatást igénybe vevő, de az orvosi szolgáltatás diagnózisára vonatkozó hiányzó információval rendelkező alanyok (N3). Megfigyeltük az MM-ben szenvedő betegek számát (M2) az orvosi szolgáltatásra vonatkozó teljes információval rendelkező alanyoknál (N2). Tekintettel arra, hogy az orvosi szolgálat hiányzó diagnózisának oka általában a prefektúra-szintű városok adminisztratív problémái miatt volt, feltételeztük, hogy az MM valószínűsége nem függ össze a résztvevők diagnosztikai elemeinek hiányzó státuszával. Ezért az MM-esetek teljes számát (N2 + N3)M2/N2-ként becsültük. Ezenkívül az MM-esetek számát a különböző biztosítási típus, naptári év, nem és korcsoport szerinti egyes alcsoportokban becsültük meg.

Az MM előfordulását csak 2016-ban becsültük meg, és az új MM-esetek számának és a 2016-os teljes személyi kockázati időnek az elosztásával számoltuk ki. Öt tartományt, köztük Liaoningot, Guangxit, Hainant, Guizhout és Gansut kizárták az incidencia becsléséből, mivel csak korlátozott ideig (<5 év) rendelkeztek nyilvántartással. Az összes arány 95%-os CI-jét is kiszámították a Poisson-eloszlás alapján. A második szakaszban mindkét arány országos vagy regionális átlagos becslését a tartományspecifikus becslések kombinálásával kaptuk meg véletlenszerű hatású metaanalízis segítségével.

A prevalenciát és az incidenciát nem, kor és földrajzi régió (Kelet, Észak, Északkelet, Észak-Nyugat, Észak-közép, Dél-közép és Dél-nyugat) szerint is becsültük (13). Két életkorral korrigált arányt becsültünk a Segi-féle világnépesség és Kína 2000-es népszámlálási adatai alapján, illetve más tanulmányokkal való összehasonlítás céljából. A férfi és női betegek közötti összehasonlításban a folytonos változók esetében a Student’s t-tesztet, a kategorikus változók esetében pedig a chi-négyzetpróbát alkalmaztuk. Minden statisztikai teszt kétoldalas, a P < 0,05 értéket statisztikailag szignifikánsnak tekintettük. Minden statisztikai elemzést a Stata 15.0 verziójával végeztünk.

Szenzitivitáselemzés

Az eredmények robusztusságának felmérése érdekében érzékenységi elemzéseket végeztünk: (1) az összes gyanús MM-esetet bevonták, (2) csak a megfigyelt eseteket vonták be, amelyek alulbecslésként ismertek, hogy értékeljék az arányok alsó határát, és (3) kizárták a tartományok felső 10%-át, ahol hiányzott a diagnózis aránya. A metaanalízisben az egyes tartományokban megfigyelt MM-esetek számát is súlyként használtuk, hogy figyelembe vegyük a hiányzó diagnózisok arányának tartományok közötti eltérésének hatását.

Eredmények

2012 és 2016 között ~0,51 milliárd beiratkozott volt az adatbázisban (1. táblázat). Az UEBMI és az URBMI alapvető népességszerkezete jelentősen különbözött a nemek és az életkor szerinti megoszlás tekintetében. A vizsgált időszakban összesen 24 759 betegnek volt megerősített MM-diagnózisa, és csak 238 betegnek volt MM-gyanús diagnózisa. Ezért a későbbi elemzésekben csak a megerősített MM-betegekre összpontosítottunk. Összességében a betegek 58,68%-a férfi volt, és a férfi és női betegek átlagéletkora (SD) 58,43 (14,2), illetve 57,0 (14,6) év volt (2. táblázat).

Prevalencia

A nemzeti prevalencia 6,88 volt 100 000 lakosra vetítve (95% CI; 5,75-8,00) (2. ábra). A prevalencia mindig magasabb volt a férfiaknál, mint a nőknél, azaz 100 000 lakosra vetítve 7,89 (95% CI; 6,52-9,26) a férfiaknál és 5,79 (95% CI; 4,85-6,73) a nőknél (2. ábra). A prevalencia életkoronként változott, mindkét nem esetében 55 és 74 éves kor között harang alakú csúcsot mutatva (2. ábra). A legmagasabb arány mindkét nem esetében a 70-74 éves betegek körében volt, a férfiaknál 36,61/100 000 lakosra, a nőknél 24,72/100 000 lakosra jutó értékkel (1. táblázat). A 60 évesnél fiatalabb és 60 évesnél idősebb betegeket összehasonlítva a prevalencia több mint kétszeresére nőtt, és a nemek közötti különbség az idősebb korcsoportban még nagyobb volt (1. táblázat). Észak-Kínában és Kelet-Kínában viszonylag magasabb volt az MM aránya, mint a többi területen (2., 3. eTáblázat).

Inkidencia

Az MM országos incidenciája 2016-ban 1,60 volt 100 000 személyévre vetítve (95% CI; 1,28-1,92) (3. ábra). Az előfordulási arány 100 000 személyévre vetítve 1,84 (95% CI; 1,48-2,20) volt a férfiaknál és 1,30 (95% CI; 1,01-1,59) a nőknél (3. ábra). Az előfordulási gyakoriság 55 éves kor után mindkét nem esetében meredeken emelkedett. Az MM incidenciája azonban a férfiak esetében 70-74 éves korig magas maradt, míg a nők esetében ezt követően azonnali csökkenés következett be (3. ábra). A 60 évesnél fiatalabb betegekhez képest az idősebbek incidenciája több mint kétszeresére emelkedett. A nemek közötti különbség az idősebb korcsoportban megnövekedett (4. táblázat). Északkelet- és Kelet-Kínában valamivel magasabb volt az MM aránya, mint a többi területen (2., 3. eTáblázat).

A standardizált arányok

2012 és 2016 között a Segi világszabványos népességére (WSR) vonatkozó általános átlagos prevalencia 5,68 volt 100 000 lakosra vetítve (95% CI, 5,64-5,72), a férfiaknál 6,32 (95% CI, 6,26-6,38), a nőknél pedig 4,84 (95% CI, 4,78-4,90). Eközben a WSR-rel standardizált incidencia 2016-ban 1,15 volt 100 000 személyévre vetítve (95% CI, 1,11-1,19), a férfiaknál 1,33 (95% CI, 1,27-1,39), a nőknél pedig 0,95 (95% CI, 0,91-1,00) (3. táblázat).

A kínai 2000. évi népszámlálási adatokkal standardizált prevalencia 5,81/100 000 lakosra (95% CI, 5,77-5,85), a férfiaknál 6,40 (95% CI, 6,34-6,46), a nőknél 4,94 (95% CI, 5,77-5,85) volt. Eközben a megfelelő incidencia 2016-ban 1,17 volt 100 000 személyévre vetítve (95% CI, 1,13-1,21), a férfiaknál 1,35 (95% CI, 1,29-1,41), a nőknél pedig 0,98 (95% CI, 0,93-1,03).

Szenzitivitáselemzés

Teljesen hasonló becsléseket kaptunk, ha az összes gyanús MM-esetet bevontuk. Az összesített arányok alsó határa 3,47 (95% CI, 2,73-4,20) volt a prevalenciára és 0,85 (95% CI, 0,70-0,99) az incidenciára, ha csak a megfigyelt eseteket használtuk, amelyekről ismert, hogy alulbecsültek. A metaanalízis különböző módszerei kissé magasabb becslést adtak a prevalenciára, míg az incidenciára hasonló becslést adtak (eTáblázat 5).

Diszkusszió

Ebben az országos vizsgálatban három elsődleges megállapítást világítottunk meg. Először is, 2012-2016 között a becsült átlagos, életkorral korrigált prevalencia a szárazföldi Kínában 5,68 volt 100 000 lakosra vetítve, az incidencia pedig 1,15 volt 100 000 személyévre vetítve 2016-ban. Ezek a becslések azt mutatták, hogy mind a prevalencia, mind az incidencia jelentősen alacsonyabb volt, mint Észak-Amerikában, Ausztráliában és Nyugat-Európában (3, 4), de a japán vagy koreai értékekkel azonos tartományban voltak (4, 7). A jelenlegi arányok több mint kétszeresei voltak a GLOBAOCAN 2012-es adatainak, a 100 000 személyévre vetített 0,56-os incidenciával és a 100 000 lakosra vetített 1,2-es prevalenciával, de közelebb állnak a GLOBOCAN 2018 friss eredményeihez, amelyek Kínára vonatkozóan a 100 000 személyévre vetített 0,92-es incidenciát és a 100 000 lakosra vetített 2,1-es prevalenciát mutatták (4, 14). Jelenlegi eredményeink még mindig alacsonyabbak voltak, mint a 2011 és 2012 közötti 2,21/100 000 személyév átlagos előfordulási gyakorisága Tajvanon, ahol az idősek aránya nagyobb, mint az anyaországban (9, 10). Bár az ázsiaiak, beleértve a kínaiakat is, viszonylag alacsonyabb incidenciát mutatnak, mint a kaukázusiak (4, 15), a myeloma multiplexes betegek tényleges előfordulási száma Ázsiában még mindig magasabb volt a hatalmas népesség miatt. A férfiaknál nagyobb valószínűséggel fordult elő MM, mint a nőknél, a kockázat 1,40-szeresére nőtt. Ez összhangban volt az ázsiai és más rasszoknál végzett korábbi vizsgálatokkal (2, 8-10, 16).

Vizsgálatunkban az MM prevalenciája Kína földrajzi területei szerint változott. Figyelemre méltó, hogy Észak-Kína és Kelet-Kína viszonylag magasabb MM-arányt mutatott, mint a többi terület. A genetikai háttér, a kultúra, az éghajlat és az életmódbeli különbségek mind hozzájárulhatnak a régiók közötti eltérésekhez (3, 8, 17-19). A déli területek alacsonyabb arányainak egyik lehetséges magyarázata lehet például az ott élők viszonylag alacsonyabb testmagassága. Korábbi tanulmányok a magasabb egyének esetében szerényen megnövekedett kockázatról számoltak be (20-23). További vizsgálatokra van szükség az okok feltárásához és megtalálásához.

Másrészt, a kínai MM-betegek átlagéletkora 58 év volt, ami körülbelül 10 évvel fiatalabb, mint a kaukázusiaké. A betegek háromnegyedét 49 éves kor felett diagnosztizálták. Ez összhangban volt a korábbi kínai epidemiológiai vizsgálatokkal (9, 24). Ez az életkor még a kínai japán, koreai és tajvani betegekénél is valamivel fiatalabb volt (24). Az etnikai egyenlőtlenség lehet az egyik lehetséges oka ennek a nagy különbségnek (3), tekintettel arra, hogy a csontok geometriája, minősége és szilárdsága különbözik az ázsiaiak és a kaukázusiak között (25, 26). Egy másik magyarázat, amelyet szintén meg kell jegyezni, hogy az MM diagnózisának életkora a jelek szerint szorosan összefügg a megfelelő régiókban várható átlagos élettartammal (24). Valójában a diagnózis felállításának jelenlegi életkora Kínában nagyon hasonló a 20 évvel ezelőtti USA-beli életkorhoz (2). Ezért a fejlődő országok, köztük Kína népességének öregedése miatt a jövőben több idős MM-beteg fog megjelenni a fejlődő országokban. Következésképpen az MM az egyik olyan rákos megbetegedés lesz, amely mind orvosi, mind társadalmi-gazdasági szempontból reflektorfénybe kerül ezekben az alacsony erőforrásokkal rendelkező, de népes országokban.

Harmadszor, az MM incidenciájának drámai növekedését figyelték meg a kínai nőknél az 55-59 éves korcsoportban. A férfiak és a nők között egyértelmű különbség volt az előfordulási mintázat tekintetében, azaz az MM előfordulása a férfiak esetében 70-74 éves koráig magas maradt, míg a nők esetében ezt követően azonnal csökkenés következett be. Hasonló kúszó emelkedést figyeltek meg Amerikában, Európában és Ausztráliában is (15, 27, 28). A nyugati populációk MM-kockázata azonban ezt követően tovább emelkedett, és 10-15 évvel későbbig tetőzik (8, 10, 15, 27, 28). Az 55-59 éves nőkre vonatkozó konkrét incidenciaadatok nem álltak rendelkezésre más ázsiai régiókra vonatkozóan. Két fent említett tajvani tanulmány nem osztotta fel ezt a korcsoportot (8, 10). A konkrét korcsoport drámai növekedése figyelemre méltó, tekintve, hogy ez a korcsoport a legtöbb kínai nőnél hamarosan bekövetkező menopauza miatt különösen érdekes. Ez utalhat az ösztrogén szerepére a hematológiai malignitásokban, beleértve az MM-et is (29). Különböző kölcsönhatások léteznek a reproduktív hormon és a női immunrendszer között (30). A csontvelő mikrokörnyezete az immunsejtek rezervoárja, míg az MM sejtek proliferációja és túlélése a csont mikrokörnyezetének sejtjei által termelt faktorokra támaszkodik. További kutatások indokoltak a lehetséges patofiziológiai mechanizmus vizsgálatára.

A tanulmánynak több erőssége is van. A kínai szárazföldi népesség nagy, országos reprezentatív mintájáról van szó, ami biztosítja egy ritka betegség mindkét arányának becslését. Lehetővé tette számunkra, hogy ne csak a két arány általános becslését adjuk meg, hanem az arányok életkori és nemi mintáit, valamint az országok közötti földrajzi eltéréseket is feltárjuk. A tanulmánynak számos korlátja is van. Először is, a diagnózissal kapcsolatos változók sokféle hiányzó aránya befolyásolhatta a becsléseket. Mindazonáltal számos érzékenységi elemzést végeztünk a becslések lehetséges hatásainak feltárására. Különösen az arányok alsó határait mutatták be csak a megfigyelt MM-esetek felhasználásával, ami megkönnyítheti az eredmények értelmezését. Másodszor, az egészségügyi alapbiztosítási adatbázis nem tartalmazott részletes információkat a biopsziákra, a laboratóriumi adatokra, a tumor stádiumára és a halál okára vonatkozóan. A kivont MM-betegek általában diagnosztizált esetek voltak. Ez kizárta annak lehetőségét, hogy az ismeretlen MM-eseteket laboratóriumi vizsgálatokból megerősítsék. Harmadszor, az új MM-eseteket az incidencia becsléséhez az indexbejelentés előtti 4 éves betegségmentes esetként határozták meg, ami nem biztos, hogy elegendő. Egy Myeloma Network tanulmány azonban arról számolt be, hogy az MM-betegek medián teljes túlélése az ázsiai országokban, köztük Kínában 47 hónap volt (24), ami összhangban van a mi eredményeinkkel, miszerint a prevalencia és az incidencia aránya körülbelül 4,9 volt. Végül néhány tartományt kizártunk; a kizárt populációk jellemzőit az információk hiánya miatt nem tudtuk leírni. Ezenkívül bizonyos városi populációkat, például a főiskolai hallgatókat és a katonai katonákat nem vontuk be a vizsgálatba, mivel más típusú egészségbiztosítással rendelkeznek. Kizárásuk befolyásolhatta a becsléseket.

A MM prevalenciája és incidenciája jelentősen alacsonyabb volt, mint Észak-Amerikában, Ausztráliában és Nyugat-Európában, de a japán vagy koreai adatokkal megegyező tartományban volt. A kínai MM-betegek fiatalabbak voltak. Az MM szignifikánsan magas előfordulását figyelték meg a kínai nőknél az 55-59 éves korcsoportban, közvetlenül a menopauza után. További kutatások indokoltak a lehetséges patofiziológiai mechanizmus vizsgálatára.

Adatok elérhetőségi nyilatkozata

A cikkben elemzett adatkészletek nem nyilvánosak. Az adatkészletekhez való hozzáférési kérelmeket Siyan Zhanhoz kell intézni, [email protected].

Etikai nyilatkozat

A vizsgálati protokollt a Pekingi Egyetem Egészségtudományi Központjának etikai felülvizsgálati bizottsága (IRB. No.: IRB00001052-18012), és eltekintettek a beleegyezés követelményétől.

Author Contributions

SZ, XH, JLi, SW, JLu, YL és PG: a tanulmány koncepciója és tervezése. JW, LX, JF, SW, JLu, YL, LL, PG és SZ: az adatok beszerzése, elemzése vagy értelmezése. SW és PG: a kézirat tervezete. SW, LX, JF és PG: statisztikai elemzés. XH, SZ és PG: felügyelet.

Finanszírozás

Ezt a munkát a Kínai Nemzeti Természettudományi Alapítvány támogatta (91646107, 91846112, 91546120).

érdekellentét

JL a Takeda (China) International Trading Co. vállalat alkalmazásában állt, Ltd. alkalmazásában állt, és csak a tanulmány koncepciójához járult hozzá.

A többi szerző kijelenti, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában végezték, amelyek potenciális összeférhetetlenségként értelmezhetők.

Kiegészítő anyagok

A cikkhez tartozó kiegészítő anyagok online elérhetők a következő címen: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2019.01513/full#supplementary-material