Introduction

Chronic kidney disease (CKD) is highly prevalent worldwide. Kínában 10 emberből közel 1 szenved valamilyen fokú veseműködési zavarban, ami összesen közel 150 millió beteget jelent (1). A vérszegénység és a másodlagos hyperparathyreosis a CKD két leggyakoribb szövődménye (2, 3). Valójában arról számoltak be, hogy az előrehaladott CKD-ben szenvedő (4. és 5. stádiumú CKD-be sorolt) betegek közel 90%-a vérszegénységben szenved (4). Az anémia kialakulása és súlyossága bizonyítottan jól korrelál a glomeruláris filtrációs ráta csökkenésével (4). A vérszegénység korai felismerése, értékelése és kezelése csökkentheti a morbiditást és a mortalitást, valamint javíthatja a CKD-s betegek életminőségét.

A másodlagos hyperparathyreosisra a szérum parathormon (PTH) emelkedett szintje jellemző. A túlzott PTH károsíthatja az erythropoiesist azáltal, hogy közvetlen toxikus hatást gyakorol az erythroid progenitor sejtekre és közvetett hatást a csontvelőfibrózis indukcióján keresztül (5, 6). Ezenkívül az urémiás betegek alacsony hemoglobinkoncentrációja az eritrociták ozmotikus törékenységének a magas PTH-koncentráció miatti növekedése miatt alakulhatott ki (7). Fordított összefüggést állapítottak meg a PTH és a hemoglobinszint között (8-10). Meytes és munkatársai azt találták, hogy a 7,5-30 U/ml közötti PTH-koncentráció, amely összehasonlítható az urémiás betegek szérum PTH-szintjével, a burst forming unit-erythroid (BFU-E) növekedés jelentős gátlását idézte elő egér csontvelő kultúrákban, ami a túlzott PTH részvételének lehetséges útvonalára utal az urémiás anémia genezisében (11).

Az eritropoiesist serkentő szerek (ESA-k) a CKD-s betegek vérszegénységének terápiájában meghatározóvá váltak, és a dializált betegeknél a leggyakrabban felírt gyógyszer, Kínában >95%-os felhasználás mellett (1). Az első rekombináns humán eritropoetin, az epoetin-alfa 1988-ban kapott engedélyt az Egyesült Államokban (12). Az epoetin-alfa és az epoetin-béta rövid hatású és költséghatékony terápiás szerek, és a CKD-s betegek többségénél – heti egy-három alkalommal – adják őket. A célzott hemoglobinszint elérése vagy fenntartása érdekében azonban a dózis meghosszabbított adagolási intervallummal nő. Az Epiao® (3000 μ/tubus) egy Kínában széles körben használt Epoetin-alfa-fajta, míg a Recormon® (2000 μ/tubus) egy Európában gyakrabban használt Epoetin-béta-fajta, amelyet Kínában körülbelül 4 éve alkalmaznak.

A közelmúltban végzett klinikai vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a magas hemoglobincélértékeket elérő dózisok a halálozás vagy a nemkívánatos kimenetel, például a tromboembóliás események és a stroke fokozott kockázatával kapcsolatos aggályokat vetettek fel (13-16). Andrews és munkatársai azt találták, hogy a nagy dózisoknál megnövekedett adagolási gyakoriság növelte a trombotikus toxicitások előfordulását az alacsonyabb dózisú csoportokban ritkábban adagolt állatokhoz képest, annak ellenére, hogy minden csoportban hasonlóan magas volt a hematokrit (17), ami arra utal, hogy a magas hematokrit nem az egyetlen okozó tényező, amely ESA-val kapcsolatos toxicitásokhoz vezet, hanem összefügg a dózisszint, az adagolási gyakoriság és az adagolás időtartama is. Ezért a magas hematokrittól független, ESA-val összefüggő toxicitásokra nagy figyelmet kell fordítani.

A rendszeres hemodialízisen tartott urémiás betegeknél jelenleg korlátozott adatok állnak rendelkezésre az ESA-k dózisa és a PTH közötti lehetséges kapcsolatról. Ennek a retrospektív tanulmánynak a célja az volt, hogy kórházunk számítógépes adatbázis-rendszerében szereplő klinikai adatok alapján megvizsgálja az ESA-k dózisa és az intakt-PTH (iPTH) szintje közötti összefüggést hemodializált betegeknél.

Anyagok és módszerek

Betegek és eljárások

Ezt a retrospektív kohorszvizsgálatot 2015 februárjától 2015 májusáig végeztük a Xiamen Zhongshan Hospitalban, Xiamen University, Kína. A vizsgálatba olyan, legalább 3 hónapig fenntartott hemodialízisben részesülő urémiás betegek kerültek, akik az anémia kezelésére ESA-t alkalmaztak. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik megfeleltek az alábbi kritériumoknak: (1) életkor <18 év; (2) aktív fertőzésben, rosszindulatú daganatos betegségben, vashiányos vérszegénységben (ferritin <100 ng/ml és szaturáció <20%) vagy 3 hónapon belüli aktív vérzésben szenvedő betegek; (3) hiányos adatokkal rendelkező betegek. A támogatható betegeket az alkalmazott ESA alapján két csoportba sorolták: Rekormon csoport és Epiao csoport.

Adatgyűjtés

Az adatokat a Xiamen Zhongshan Kórház számítógépes adatbázis-rendszeréből, a Jinshida-ból nyertük, amely 376 hemodializált beteg klinikai adatait kódolta újra. A következő adatokat gyűjtötték: életkor, nem, száraz súly, elsődleges betegségek diagnózisa, vér karbamid nitrogén (BUN), szérum kreatinin (Scr), hemoglobin, kalcium, foszfor, albumin, iPTH, szérum ferritin, transzferrin telítettség és az ESA-k adagolása. Ezeket az adatokat a hemodialízis napján reggel (dialízis előtt) mértük. A Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) irányelvekkel összhangban a normális hemoglobinszintet 110 és 130 g/l közötti értékként határozták meg a fenntartott hemodialízisben részesülő urémiás betegeknél (8). A szérum kalcium és foszfor referenciaértékeit 2,1-2,54, illetve 1,1-1,78 mmol/l közötti értékekként határozták meg (18). A betegeket tovább osztályozták az iPTH-szintek alapján: 150, 300, 600 és 1500 pg/ml (19, 20).

A vizsgálat etikája

A vizsgálatot kórházunk elektronikus betegnyilvántartó rendszeréből nyert retrospektív adatok elemzésével végeztük. A humán kutatásra vonatkozó vizsgálati protokollt a Xiamen Egyetem Zhongshan Kórházának etikai bizottsága hagyta jóvá. Minden vizsgálati alanytól írásbeli beleegyezést kaptunk.

Statisztikai elemzés

A statisztikai elemzést az SPSS for Windows szoftver 17.0 verziójával végeztük. Az adatokat százalékban vagy átlagban ± az átlag standard hibája (SEM) kifejezve adtuk meg. A csoportok közötti demográfiai adatokat és laboratóriumi méréseket a Pearson-féle chi-négyzet-teszttel, a Fisher-féle egzakt teszttel vagy a Yate-féle folytonossági korrekcióval hasonlítottuk össze. A <0,05 P-értéket statisztikailag szignifikánsnak tekintettük.

Eredmények

A rendszeres hemodialízisen tartott urémiás betegek jellemzői

A vizsgálatba összesen 240 rendszeres hemodialízisen tartott urémiás beteget vontunk be. A betegek kiindulási jellemzőit az 1. táblázat tartalmazza. Nem volt szignifikáns különbség az életkor, a nem, a száraz súly, az elsődleges betegségek, a BUN, a Scr, a hemoglobin, a szérumfoszfát, a kalcium, az albumin, a szérumferritin és a transzferrin-szaturáció tekintetében a Recormon- és az Epiao-csoport között (1. táblázat, P > 0,05).

Az összes alany átlagos hemoglobinszintje 103,15 ± 1,07 g/l volt. A 110 és 130 g/L közötti hemoglobinszintű betegek aránya 30,4% volt (n = 84). A vérszegénységet a hemoglobinszint alapján öt osztályba sorolták a vérszegénység súlyosságának megfelelően (21, 22): hemoglobinszint <60 g/L (2,1%, n = 5), hemoglobinszint ≥60 és <90 g/L (21,7%, n = 52), hemoglobinszint ≥90 és <110 g/L (38.7%, n = 93), hemoglobinszint ≥110 és <130 g/L (30,4%, n = 73), és hemoglobinszint ≥130 g/L (7,1%, n = 17).

A vérszegénység mértéke és az iPTH közötti kapcsolat

A különböző mértékű vérszegénység és az iPTH közötti kapcsolatot elemezték. Az eredmények azt mutatták, hogy a hemoglobinszint negatív kapcsolatban állt az iPTH-val (1A. ábra; 2. táblázat; P < 0,05). Nem találtak azonban szignifikáns összefüggést az anémia és a szérum kalcium- vagy foszforszint között (1B ábra; 2. táblázat; P > 0,05 mindkét esetben).

A 150-300 pg/mL iPTH-értékkel rendelkező betegeknél volt a legmagasabb a hemoglobin, a szérumferritin és a transzferrin-szaturáció szintje

Ahol az iPTH-szint 150-300 pg/mL között volt, a hemodializált betegeknél volt a legmagasabb a hemoglobin, a szérumferritin és a transzferrin-szaturáció átlagos szintje; ezek 106.25 g/L, 248,98 μg/L, illetve 30,97% volt (2. ábra).

A Recormon vs. Epiao összehasonlítása a vérszegénység kezelésében

A Recormonnal és Epiao-val kezelt betegek hemoglobinszintje hasonló volt (103,54 ± 1,72 g/L, n = 98 vs. 102,59 ± 1,38 g/L, n = 142, P > 0,05; 3A ábra). Azonban a Recormon (3853,66 ± 225,13 μ/hét, n = 98) adagja a vérszegénység kezelésére szignifikánsan kisebb volt, mint az Epiao (7083,33 ± 264,93 μ/hét, n = 142, P < 0,05; 3B ábra, 1. táblázat).

A kalcium-, foszfor- és albuminszérumszintek nem különböztek szignifikánsan a Recormon- és az Epiao-csoportok között (illetve 2.27 ± 0,47 vs. 2,29 ± 0,01 mmol/l, P > 0,05; 1,94 ± 0,10 vs. 2,06 ± 0,04 mmol/l, P > 0,05; 39,5 ± 0,44 vs. 40,2 ± 0,0.35 g/L, P > 0,05; 3C-E ábrák; 1. táblázat).

Az ESA-adagok és az iPTH-szintek közötti kapcsolat

A hemodializált betegek mindegyikénél a Recormon-csoportban alacsonyabb volt az iPTH-szint, mint az Epiao-csoportban (336.66 ± 57,76 pg/ml, n = 98 vs. 531,05 ± 39,57 pg/ml, n = 142; P < 0,05; 4A. ábra; 1. táblázat). Hasonló tendenciát találtunk a 110 és 130 g/L közötti hemoglobinszintű hemodializált betegeknél is (319,50 ± 74,9 pg/ml a Recormon csoportban, n = 28 vs. 499,5 ± 64,38 pg/ml az Epiao csoportban, n = 45; P < 0,05; 4A. ábra).

A 110 és 130 g/l közötti hemoglobinszintű betegek körében az iPTH-szint 201,54 ± 42 volt.67 pg/ml (n = 10) a 2000 μ/hét Recormonnal kezelt betegeknél, ami szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a 4000 μ/hét Recormonnal kezelt betegeknél (348,16 ± 117,9 pg/ml, n = 13; P < 0,05, 4B ábra). Hasonlóképpen, az Epiao-val 3000 μ/hétben kezelt betegek átlagos iPTH-szintje szignifikánsan alacsonyabb volt, mint az Epiao-val >6000 μ/hétben kezelt betegeké (347,15 ± 75,94 pg/ml, n = 12 vs. 661,01 ± 198,45 pg/ml, n = 27; P < 0,05, 4C ábra).

Diszkusszió

Ez a retrospektív vizsgálat az első, amely bizonyítékot szolgáltat arra, hogy az ESA-k (Epoetin-alfa és -béta) nagyobb dózisai magasabb iPTH-szintekkel járhatnak együtt a rendszeres hemodialízisen tartott urémiás betegeknél. Továbbá azt találtuk, hogy a 150-300 pg/ml közötti iPTH-szintű betegeknél volt a legmagasabb a hemoglobin, a szérumferritin és a transzferrin-szaturáció szintje, ami összhangban volt a KDIGO-irányelvek alapján ajánlott iPTH-szinttel (9).

A vérszegénység a CKD egyik leggyakoribb szövődménye. Az Egészségügyi Világszervezet az anémiát úgy definiálta, hogy férfiaknál és menopauza utáni nőknél 13,0 g/dl-nél alacsonyabb a hemoglobin koncentráció, illetve más nőknél <12,0 g/dl hemoglobin koncentráció. Az ESA-k alkalmazása jelentősen javította sok CKD-ben szenvedő vérszegény beteg életét. Kimutatták azonban, hogy az ESA-k nagy dózisai a CKD-ben szenvedő felnőttek és gyermekek esetében a kedvezőtlen kimenetelek fokozott kockázatával járnak. A nagy dózisú ESA-kkal kezelt betegeknél 1,2-1,5 százalékkal megnövekedett a halálozás kockázata (23). Ebben a vizsgálatban szignifikáns fordított összefüggést találtunk az iPTH-szint és a hemoglobin-koncentráció között az ESA-val kezelt hemodializált betegeknél, ami összhangban van a korábbi vizsgálatok eredményeivel (8-10).

Ebben a vizsgálatban a Recormon- és Epiao-csoportba tartozó betegek hasonló hemoglobin-koncentrációt mutattak; azonban a Recormon esetében alkalmazott dózis jelentősen alacsonyabb volt, mint az Epiao esetében. Azt is megállapítottuk, hogy az iPTH-szint a Recormon-csoportban szignifikánsan alacsonyabb volt, mint az Epiao-csoportban. Az ESA-k dózisa és az iPTH-szintek közötti összefüggés további meghatározása érdekében külön-külön elemeztük a Recormonnal vagy Epiaóval kezelt betegek klinikai adatait. A Recormonnal 2000 μ/hét dózisban kezelt betegek iPTH-szintje feltűnően alacsonyabb volt, mint a Recormonnal 4000 μ/hét dózisban kezelt betegeké. Hasonló tendenciát találtak az Epiao-val 3000 vagy 6000 μ/hét dózisban kezelt betegeknél is, ami arra utal, hogy az ESA-k nagy dózisai összefüggésben lehetnek a magas iPTH-szintekkel. Ezek az eredmények azt jelzik, hogy az ESA-toxicitások nem magyarázhatók kizárólag a magas hematokritértékkel. Tekintettel arra, hogy az ESA-k nagy dózisai magas iPTH-szintekhez társulhatnak a fenntartott dializált betegeknél, a végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek kezelése az ESA-k dózisának minimalizálásával vagy visszatartásával lehet a legjobb, különösen olyan betegek esetében, akiknél nemrégiben kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris események, hipertóniás vészhelyzetek vagy akut tromboembóliás események történtek. Valójában, figyelembe véve a kardiovaszkuláris események fokozott kockázatát közel normális hemoglobin-koncentráció és nagy dózisú ESA-k mellett CKD-ben, Tajvanon nem ajánlott aránytalanul nagy dózisú ESA-k alkalmazása a 100-110 g/l közötti hemoglobinszint elérése érdekében (24).

Bár a vérszegénység patogenezise CKD-ben multifaktoriális, az eritropoetin hiánya a fő oka a CKD-s betegek vérszegénységének (25). A CKD-hez társuló vérszegénységhez hozzájáruló további tényezők közé tartozik a vashiány, a gyulladásos vérszegénység, az eritropoézis szuppressziója, a vörösvértestek túlélési idejének urémiás toxinok általi lerövidülése és a vérveszteség, például a gasztrointesztinális vérzés. Mivel a vashiány a vérszegénység egyik gyakori kiváltó oka, Tajvanon már 1996-ban ösztönözték az intravénás vaspótlást. A tajvani CKD-anémia kezelésének tapasztalatai alapján a lehető legalacsonyabb ESA-dózis és intravénás vaspótlás alkalmazásával elérhető az ésszerű hemoglobin-célérték (24).

Vizsgálatunknak számos korlátja van. Először is, ez a megfigyeléses vizsgálat egyközpontú vizsgálat. Másodszor, tekintettel a lehetséges zavaró tényezőkre és az indikáció szerinti szelekciós torzításra, ezen adatok óvatos értelmezésére van szükség. Valóban, az iPTH és az ESA-k közötti összefüggésre vonatkozó megfigyeléseink további feltárást igényelnek longitudinális prospektív vizsgálatokkal. Harmadszor, az Epiao-val kezelt betegek száma túlsúlyban van (142 az Epiao esetében vs. 98 a Rocormon esetében), ami valószínűleg az Epiao viszonylag olcsó árának köszönhető a Recormonhoz képest (1. táblázat). Negyedszer, az olyan farmakológiai beavatkozások, mint a vérnyomáscsökkentők, az iPTH- vagy hemoglobinszintek átmeneti ingadozását vagy akár interferenciáját eredményezhették.

Összefoglalva, ez a vizsgálat azt mutatja, hogy a nagyobb dózisú ESA-k magasabb iPTH-szintekkel járhatnak együtt a rendszeres hemodialízisben tartott urémiás betegeknél. A nagyobb dózisú ESA-k részvétele a másodlagos hyperparathyreosis patogenezisében továbbra is tisztázatlan, és további vizsgálatokat igényelhet. Eredményeink arra utalnak, hogy a lehető legalacsonyabb ESA-dózis alkalmazásával minimalizálhatók a lehetséges kockázatok, miközben ésszerű hemoglobin-célérték érhető el.

A szerzők hozzájárulása

A kéziratot valamennyi szerző átnézte és jóváhagyta, és nem áll máshol, hasonló formában és nyelven történő publikálás alatt.

Érdekütközésre vonatkozó nyilatkozat

A szerzők kijelentik, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában végezték, amelyek potenciális összeférhetetlenségként értelmezhetők.

Finanszírozás

Ezt a kutatást Fujian tartomány orvosi innovációs programalapja támogatta (No. 2011027).

Rövidítések

BUN, vér karbamid nitrogén; CKD, krónikus vesebetegség; ESA, eritropoiesist stimuláló szer; Hb, hemoglobin; iPTH, intakt parathormon; Scr, szérumkreatinin.