A tél mélyén a jéggel borított Jeges-tengeren a víz hőmérséklete akár nulla alá is süllyedhet. Ez elég hideg ahhoz, hogy sok hal megfagyjon, de a tőkehalat nem zavarják a körülmények. A vérében és szöveteiben található fehérje megköti az apró jégkristályokat, és megakadályozza azok növekedését.

Hogy honnan van a tőkehalnak ez a képessége, az volt a rejtély, amit Helle Tessand Baalsrud evolúcióbiológus meg akart oldani. Ő és csapata az Oslói Egyetemen átkutatta az atlanti tőkehal (Gadus morhua) és több legközelebbi rokonának genomját, azt gondolva, hogy a fagyálló gén unokatestvéreinek nyomára bukkannak. Egyik sem bukkant fel. Baalsrud, aki akkoriban újdonsült szülő volt, aggódott, hogy alváshiánya miatt valami nyilvánvaló dologról lemaradt.

De aztán belebotlott olyan tanulmányokba, amelyek szerint a gének nem mindig a meglévőkből fejlődnek ki, ahogy azt a biológusok sokáig feltételezték. Ehelyett egyesek a genom olyan kietlen szakaszaiból alakulnak ki, amelyek nem kódolnak semmilyen funkcionális molekulát. Amikor visszanézte a halak genomját, arra utaló jeleket látott, hogy ez lehet a helyzet: a fagyálló fehérje – amely a tőkehal túléléséhez nélkülözhetetlen – látszólag a semmiből épült fel1. Ekkor már egy másik kutató is hasonló következtetésre jutott.2

A tőkehal jó társaságban van. Az elmúlt öt évben a kutatók számos jelét találták ezeknek az újonnan létrehozott “de novo” géneknek minden általuk vizsgált törzsben. Ezek között vannak olyan modellorganizmusok, mint a gyümölcslegyek és az egerek, fontos kultúrnövények és az ember; a gének némelyike agy- és hereszövetben fejeződik ki, mások különböző rákos megbetegedésekben.

A de novo gének még az evolúciós elmélet egyes részeinek újragondolására is késztetnek. A hagyományos bölcsesség szerint új gének általában akkor keletkeznek, amikor a meglévők véletlenül megkettőződnek, másokkal keverednek vagy szétesnek, de egyes kutatók most úgy gondolják, hogy a de novo gének meglehetősen gyakoriak lehetnek: egyes tanulmányok szerint a gének legalább egytizede keletkezhet ilyen módon; mások úgy becsülik, hogy több gén keletkezhet de novo, mint génduplikációból. Létezésük elmossa a gén fogalmának határait, felfedve, hogy egyes új gének kiindulási anyaga a nem kódoló DNS (lásd “A gén születése”).

Az, hogy az organizmusok képesek ilyen módon új géneket szerezni, az evolúció “plaszticitását bizonyítja, hogy valami lehetetlennek tűnő dolgot is lehetővé tesz” – mondja Yong Zhang, a Kínai Tudományos Akadémia pekingi Zoológiai Intézetének genetikusa, aki a de novo gének emberi agyban betöltött szerepét tanulmányozta.

A kutatóknak azonban még ki kell találniuk, hogyan lehet egy gént véglegesen de novo génként azonosítani, és még mindig kérdéses, hogy pontosan hogyan – és milyen gyakran – születnek. A tudósok azon is elgondolkodnak, hogy miért vesződne az evolúció azzal, hogy a géneket a semmiből hozza létre, amikor már annyi génkész anyag létezik. Az ilyen alapvető kérdések jelzik, hogy a terület mennyire fiatal. “Nem kell olyan sok évet visszamenni ahhoz, hogy a de novo génevolúciót elvetették” – mondja Baalsrud.”

Újonnan érkezettek

A 70-es években a genetikusok az evolúciót meglehetősen konzervatív folyamatnak tekintették. Amikor Susumu Ohno lefektette azt a hipotézist, hogy a legtöbb gén duplikációval3 fejlődött, azt írta, hogy “Szigorú értelemben véve az evolúcióban semmi sem jön létre de novo. Minden új génnek egy már létező génből kell keletkeznie.”

A génduplikáció akkor következik be, amikor a DNS-replikációs folyamat hibái egy gén több példányát hozzák létre. A generációk során a változatok mutációkat halmoznak fel és eltérnek egymástól, így végül különböző molekulákat kódolnak, amelyek mindegyike saját funkcióval rendelkezik. Az 1970-es évek óta a kutatók számos más példát is találtak arra, hogy az evolúció hogyan bütyköli a géneket – a meglévő géneket fel lehet bontani vagy “oldalirányban át lehet helyezni” a fajok között. Mindezen folyamatokban van valami közös: fő összetevőjük egy jól olajozott molekuláris gépezet meglévő kódja.

A genomok azonban sokkal többet tartalmaznak a géneknél: az emberi genomnak például csak néhány százaléka kódol valójában géneket. Mellette jelentős DNS-szakaszok találhatók – gyakran “szemét DNS”-nek nevezik őket -, amelyek látszólag semmilyen funkciót nem töltenek be. E szakaszok némelyike közös tulajdonságokkal rendelkezik a fehérjéket kódoló génekkel, anélkül, hogy valójában maguk is gének lennének: például tele vannak hárombetűs kodonokkal, amelyek elméletileg megmondhatják a sejtnek, hogy a kódot fehérjévé fordítsa le.

Csak a XXI. században kezdtek a tudósok arra utalni, hogy a DNS nem kódoló szakaszai új, funkcionális fehérjekódokhoz vezethetnek. Ahogy a genetikai szekvenálás olyan szintre fejlődött, hogy a kutatók közeli rokonok teljes genomjait össze tudták hasonlítani, kezdtek bizonyítékot találni arra, hogy a gének az evolúció során meglehetősen gyorsan eltűnhetnek. Ez elgondolkodtatta őket azon, hogy vajon a gének ugyanilyen gyorsan keletkezhetnek-e.

2006-ban és 2007-ben David Begun evolúciós genetikus a Davis-i Kaliforniai Egyetemen publikálta a sokak által elsőnek tekintett tanulmányokat, amelyek azt bizonyították, hogy bizonyos gének de novo keletkeztek a gyümölcslegyekben4,5 . A tanulmányok ezeket a géneket a hímek szaporodásához kapcsolták: Begun úgy találta, hogy a herékben és az ondómirigyben fejeződtek ki, ahol úgy tűnt, hogy a szexuális szelekció hatalmas evolúciós ereje hajtja a gének születését.

Mar Albà evolúciós genomikus a barcelonai Hospital del Mar Orvosi Kutatóintézetben nem sokkal korábban kimutatta, hogy minél fiatalabb egy gén evolúciós szempontból, annál gyorsabban hajlamos fejlődni6. Úgy vélte, hogy ennek az lehet az oka, hogy a fiatalabb gének által kódolt molekulák kevésbé kifinomultak, és több hangolást igényelnek, és ez annak a következménye lehet, hogy a gének de novo keletkeztek – nem kötődtek olyan szorosan egy korábbi funkcióhoz, mint azok, amelyek régebbi génekből fejlődtek ki. Albà és Begun is felidézi, hogy nagy kihívást jelentett a témával kapcsolatos korai munkájuk publikálása. “Sokan szkeptikusak voltak” – mondja Albà. “Elképesztő, hogyan változtak meg a dolgok.”

A tanulmányok azt is elkezdték feltárni, hogy mit is csinálnak a de novo gének. Az egyik gén például lehetővé teszi, hogy a tarackbúza növény (Arabidopsis thaliana) keményítőt termeljen, egy másik pedig segíti az élesztősejtek növekedését. Ha megértjük, hogy mit tesznek a gazdaszervezetük számára, az segíthet megmagyarázni, hogy miért léteznek – miért előnyösebb a semmiből létrehozni, mint a meglévő anyagból kifejlődni. “Nem fogjuk megérteni, miért fejlődnek ezek a gének, ha nem értjük, mit csinálnak” – mondja Begun.”

Váratlan gének

A de novo gének tanulmányozása részben genetikai, részben gondolatkísérletnek bizonyul. “Miért olyan nehéz a mi területünk?” – kérdezi Anne-Ruxandra Carvunis a pennsylvaniai Pittsburghi Egyetemen. “Filozófiai kérdések miatt”. A középpontban egy olyan kérdés áll, amelyet Carvunis már egy évtizede feszeget: mi a gén?

A gént általában úgy definiálják, mint egy funkcionális molekulát kódoló DNS- vagy RNS-szekvenciát. Az élesztő genomjában azonban több százezer olyan szekvencia, úgynevezett nyitott olvasókeretek (open reading frame, ORF) található, amelyek elméletileg fehérjékké fordíthatók, de amelyekről a genetikusok azt feltételezték, hogy vagy túl rövidek, vagy túlságosan különböznek a közeli rokon organizmusoktól ahhoz, hogy valószínűsíthető funkciójuk legyen.

Amikor Carvunis az élesztő ORF-eket tanulmányozta a PhD-je során, gyanítani kezdte, hogy nem minden ilyen szakasz szunnyad. Egy 2012-ben publikált tanulmányában7 azt vizsgálta, hogy ezek az ORF-ek átíródnak-e RNS-é és fehérjékké fordítódnak-e – és a génekhez hasonlóan sok közülük igen -, bár nem volt világos, hogy a fehérjék hasznosak-e az élesztő számára, vagy hogy elég magas szinten fordítják-e őket ahhoz, hogy funkciót töltsenek be. “Mi is az a gén? Nem tudom” – mondja Carvunis. Úgy gondolja azonban, hogy amit talált, az “nyersanyag – egy tartalék – az evolúció számára”.

Ezek közül néhány várakozó gén, vagy amit Carvunis és kollégái protogéneknek neveztek el, jobban hasonlított a génre, mint mások, hosszabb szekvenciákkal és több utasítással, amelyek szükségesek a DNS fehérjékké alakításához. A protogének termékeny kísérleti terepet biztosíthatnak az evolúció számára, hogy a nem kódoló anyagot valódi génekké alakítsa át. “Ez olyan, mint egy béta-indítás” – javasolja Aoife McLysaght, aki a dublini Trinity College-ban a molekuláris evolúcióval foglalkozik.

Néhány kutató a megfigyelésen túlmenően manipulálta a szervezeteket, hogy nem kódoló anyagot fejezzenek ki. Michael Knopp és kollégái a svédországi Uppsalai Egyetemen kimutatták, hogy véletlenszerűen generált ORF-ek beillesztése és expressziója az Escherichia coliba képes növelni a baktérium antibiotikumokkal szembeni ellenálló képességét: az egyik szekvencia olyan peptidet eredményezett, amely 48-szorosára növelte a rezisztenciát8. Hasonló megközelítéssel Diethard Tautz és csapata a németországi Plönben működő Max Planck Evolúcióbiológiai Intézetben kimutatta, hogy a szekvenciák fele lassította a baktérium növekedését, egynegyede pedig felgyorsította azt9 – bár ez az eredmény vitatott. Az ilyen vizsgálatok arra utalnak, hogy a véletlenszerű szekvenciákból származó peptidek meglepően funkcionálisak lehetnek.

De a DNS véletlenszerű szekvenciái olyan peptideket is kódolhatnak, amelyek “reaktívak és csúnyák, és hajlamosak összeadódni és rossz dolgokat tenni” – mondja Joanna Masel evolúcióbiológus a tucsoni Arizonai Egyetemről. Ezeknek a szekvenciáknak az alacsony szintű kifejeződése segíthet a természetes szelekciónak a potenciálisan veszélyes részek – amelyek rendetlen vagy rosszul hajtogatott fehérjéket hoznak létre – kigyomlálásában, így ami egy fajban megmarad, az viszonylag jóindulatú.

A nem kódoló régiókból történő génteremtésnek lehetnek bizonyos előnyei más génkészítési módszerekkel szemben, mondja Albà. A génduplikáció szerinte “nagyon konzervatív mechanizmus”, amely jól adaptált fehérjéket hoz létre, amelyeket ugyanabból a szövetből vágtak ki, mint az őseiket; a de novo gének ezzel szemben valószínűleg jelentősen eltérő molekulákat hoznak létre. Ez megnehezítheti, hogy beilleszkedjenek a gének és fehérjék jól bejáratott hálózataiba – de bizonyos új feladatokra is alkalmasabbak lehetnek.

Az újonnan létrehozott gén segíthet például egy szervezetnek, hogy reagáljon a környezetében bekövetkezett változásokra. Úgy tűnik, ez történt a tőkehal esetében is, amely az északi félteke mintegy 15 millió évvel ezelőtti lehűlésével szerezte meg fagyálló fehérjéjét.

Születési arány

A kutatóknak átfogó szekvenciákra van szükségük az adott szervezet és közeli rokonai esetében ahhoz, hogy nyomon követhessék, hogy egy szervezet mely génjei keletkeztek de novo. Az egyik olyan kultúrnövény, amely megfelel ennek a követelménynek, a rizs. A dél-kínai trópusi sziget, Hainan perzselő forrósága tökéletes környezet a növény termesztéséhez – bár a munkakörülmények embert próbálóak lehetnek. “Borzalmas” – mondja Manyuan Long evolúciós genetikus az Illinois állambeli Chicagói Egyetemről. Olyan meleg van, hogy “a homokban meg lehet főzni a tojást”.

Long csapata arra volt kíváncsi, hogy hány gén alakult ki de novo az Oryza sativa japonica törzsben, és hogy ezek a gének milyen fehérjéket állíthatnak elő. Ezért a csapat felsorakoztatta a génállományt a közeli rokonokéval, és egy algoritmus segítségével kiválasztotta azokat a régiókat, amelyek egyes fajoknál tartalmaztak egy-egy gént, de másoknál nem. Ez lehetővé tette a kutatók számára, hogy azonosítsák a nem kódoló DNS-t, amely a szóban forgó génhez vezetett, és nyomon kövessék a génné válás útját. Azt is össze tudták számolni, hogy hány de novo gén jelent meg a törzsben: 175 gén 3,4 millió évnyi evolúció alatt10 (ugyanezen időszak alatt a törzs nyolcszor ennyi gént nyert duplikációból).

A tanulmány a tudományterület egyik legnagyobb problémájával foglalkozik: hogyan lehet megmondani, hogy egy gén valóban de novo. A válaszok nagyon eltérőek, és a megközelítések még mindig fejlődnek. Egy korai tanulmány például 15 de novo gént talált a főemlősök teljes rendjében11; egy későbbi kísérlet csak az emberben 60-at talált12. A de novo génjelöltek megtalálásának egyik lehetősége, hogy egy algoritmus segítségével hasonló géneket keresünk rokon fajokban. Ha semmi sem jelenik meg, akkor lehetséges, hogy a gén de novo keletkezett. De ha nem találunk rokont, az még nem jelenti azt, hogy nincs is rokon: a gén elveszhetett útközben, vagy a rokonaitól távolodva alakot váltott. A rizstanulmány ezt úgy kerülte meg, hogy kifejezetten azonosította a nem kódoló DNS azon darabjait, amelyek de novo génekké váltak.

Hosszú evolúciós időtávlatokban – sokkal hosszabb, mint a rizs evolúciójának néhány millió éve – nehéz különbséget tenni egy de novo gén és egy olyan között, amely egyszerűen túlságosan eltért az őseitől ahhoz, hogy felismerhető legyen, így a nem duplikációból, hanem de novo keletkezett gének abszolút számának meghatározása “szinte megválaszolhatatlan kérdés” – mondja Tautz.

Azért, hogy bemutassa, mennyire eltérőek lehetnek a különböző módszerek eredményei, Claudio Casola evolúciós genetikus a Texas A&M University College Stationben alternatív megközelítéseket használt korábbi tanulmányok eredményeinek újraelemzésére, és az általuk javasolt de novo gének 40%-át nem tudta igazolni13. Casola szerint ez rámutat a tesztek szabványosításának szükségességére. Jelenleg, mondja, “úgy tűnik, hogy ez nagyon következetlen”.

A de novo gének számbavétele az emberi genomban ugyanezekkel a fenntartásokkal jár. De ahol már azonosítottak de novo géneket, ott a kutatók kezdik feltárni az egészségben és betegségben betöltött szerepüket. Zhang és munkatársai megállapították, hogy egy, csak az emberre jellemző gén nagyobb mértékben fejeződik ki az Alzheimer-kórban szenvedők agyában14 , és korábbi munkák15 a gén bizonyos változatait a nikotinfüggőséggel hozták összefüggésbe. Zhang számára izgalmasak azok a kutatások, amelyek a de novo géneket az emberi agyhoz kapcsolják. “Tudjuk, hogy ami emberré tesz bennünket, az az agyunk” – mondja – “tehát kell lennie valamilyen genetikai készletnek, amely az agyunk evolúcióját tolja”. Ez a jövőbeli tanulmányok egyik útját jelzi. Zhang azt javasolja, hogy a kutatók a genetikai készletet emberi organoidokkal – modellszervként szolgáló tenyésztett sejtekkel – végzett kísérletekkel vizsgálhatnák.

A de novo gének a rák megértésére is hatással lehetnek. Az egyik ilyen – az emberre és a csimpánzokra jellemző – gént a neuroblastóma egérmodelljeiben16 a rák progressziójával hozták összefüggésbe. A humán papillomavírus rákkeltő változatai pedig tartalmaznak egy olyan gént, amely a nem rákkeltő formákban nincs jelen17.

Sok de novo gén továbbra sem jellemezhető, így a folyamat lehetséges jelentősége az egészség és a betegség szempontjából nem világos. “Eltart egy ideig, amíg teljesen megértjük, hogy milyen mértékben járul hozzá az emberi egészséghez, és milyen mértékben járul hozzá az emberi faj eredetéhez” – mondja Carvunis.

Bár a de novo gének továbbra is rejtélyesek, létezésük egy dolgot világossá tesz: az evolúció könnyedén képes valamit létrehozni a semmiből. “A de novo génekkel való munka egyik szépsége” – mondja Casola – “hogy megmutatja, mennyire dinamikusak a genomok.”