Rypien az első két profi évét a Redskins sérült tartaléklistáján töltötte, először 1986-ban egy rossz térd, majd 1987-ben egy rossz hát miatt. A pálya széléről nézte végig, ahogy a Redskins 1988 januárjában Joe Gibbs edző irányítása alatt a veterán Doug Williams irányítója mögött megnyerte a Super Bowl XXII-t.

Rypien lett a második számú irányító, miután Jay Schroeder, aki az 1987-es szezon végén elvesztette az állását Williams miatt, elcserélődött a Los Angeles Raidershez. A 4. héten az újonnan átköltözött Phoenix Cardinals ellen Rypien először kapott lehetőséget a sérült Williams helyett, és 303 yardot és két touchdownt dobott a 30-21-es vereség során. Hat kezdőként 3-3-as mérleget ért el, és összesen kilenc mérkőzésen lépett pályára, köztük egy négy touchdownos meccsen a Cardinals elleni visszavágón. Ezeken a meccseken 1730 yardot dobott, és hárommal több touchdownt ért el, mint Williams, 18-15-tel.

A sérült és öregedő Williams helyett 1989-ben Rypien lett a kezdőjátékos, és sztárirányítóvá lépett elő, mivel 3668 yardot dobott 22 touchdownnal, és 10-6-os mérlegre vezette a Redskinst. A csapat lemaradt a rájátszásról, de Rypien Joe Montana és Don Majkowski sérült helyetteseként bekerült a Pro Bowlba (az NFC edzője, John Robinson úgy döntött, hogy csak egy sérültet hoz a tervezett kezdő és második számú irányító helyett).

Rypien leginkább fenomenális pontosságáról volt ismert, mint mélységi passzoló.

A washingtoni sportújságírók között az volt a vicc, hogy Rypien csak “kacsákat” tudott dobni egy tíz yardos fogójátékban, ami a bemelegítés alatt ment, de olyan gyönyörű, pontos mély labdát dobott, hogy 60 yardról akár ülve is el tudott volna fogócskázni valakivel. A korábbi vezetőedző, Joe Gibbs szerint “Rypien oldalvonali dobásai meginogtak, és nem néztek ki túl szépen. De ez az ember komolyan tudott mélyre dobni”. Egy 1992-es Sport Magazine cikk úgy emlegette őt, mint minden idők egyik legjobb mélységi passzolóját.

1991 volt Rypien legjobb szezonja; 3564 yardot és 28 touchdownt dobott 11 interception mellett, a Redskinst pedig 14-2-es alapszakasz-eredményt követően a Super Bowl XXVI-ig vezette. Ő lett a mérkőzés MVP-je (legértékesebb játékos), 292 yardot és 2 touchdownt passzolt, és 37-24-es győzelemre vezette csapatát a Buffalo Bills ellen. A kanadai Calgaryban, Albertában született Rypien lett az első külföldi születésű játékos, aki kiérdemelte ezt a kitüntetést. Rypien 1989-ben és 1991-ben is bekerült a Pro Bowlba.

Rypien egyike volt azon játékosoknak, akik a csapat bajnoki szezonját követő sikerekből profitáltak. A Redskins 3 éves, 9 millió dolláros szerződést kötött vele az 1992-es szezonra. A csapat azonban a korral és a sérülésekkel küzdött, és az alapszakaszt 9-7-es mérleggel zárta, alig jutva be a rájátszásba. A passzolt yardok száma tekintélyes, 3282 yard volt, de a passer ratingje az 1991-es 97,9-ről 1992-ben 71,7-re esett, és az interceptionjei 17-13-ra meghaladták a touchdownjait. Bár a rájátszásban domináns csapatteljesítménye győzelmet hozott a Minnesota Vikings ellen egy NFC Wild Card-meccsen idegenben, a Redskins végül egy esős, sáros pályán, a San Francisco 49ers elleni kegyetlen meccsen kikapott, és a Rypien-korszak lényegében véget ért. Az új vezetőedző, Richie Petitbon irányítása alatt Rypien 1993-ban élte legjobb edzőtáborát, és a Super Bowl címvédő Dallas Cowboys elleni hétfő esti győzelem után nagyok voltak a várakozások. Rypien azonban a 2. héten az Arizona Cardinals ellen megsérült a térde, és a csapat meredek lejtmenetbe kezdett a 4-12-es szezon vége felé.

Amikor elég egészséges volt ahhoz, hogy visszatérjen, Rypien a frissen megszerzett Rich Gannonnal osztozott. A Redskins 1994-ben Norv Turnert szerződtette vezetőedzőnek. Rypien részt vett az offseason edzéseken, de a csapat felmentette a szerződéséből. A továbbiakban tartalékosként dolgozott, 1994-ben a Cleveland Brownsnál, 1995-ben és 1997-ben a St. Louis Ramsnél, 1996-ban pedig a Philadelphia Eaglesnél. Utolsó NFL-es touchdown-passzát Ty Detmer Eagles irányító helyett adta, egy 8 yardos passzt Irving Fryarnak öt másodperccel a vége előtt az Indianapolis Colts elleni 37-10-es vereség alkalmával. Az 1998-as szezonra az Atlanta Falconshoz szerződött, de nem jutott el Atlantába. Fiának rosszindulatú agydaganatban bekövetkezett halála miatt még abban az augusztusban Rypien távozott a játékból.

Rypien 2001-ben tért vissza a futballhoz a Coltsnál. 2002 augusztusában Rypient a Seattle Seahawks szerződtette tartalék irányítónak, két előszezon-meccsen játszott, és 13-ból 21 passzolással 97 yardot ért el, de szeptember elején kivágták. Utolsó profi mérkőzését 2006. június 10-én játszotta; egy promóciós fellépés keretében Rypien egy mérkőzést játszott a Rochester Raiders csapatában a Great Lakes Indoor Football League-ben.

11 NFL-szezonban Rypien 2 613 passzából 1466-ot teljesített, ami 18 473 yardot és 115 touchdownt jelentett, 88 interception mellett. 127 alkalommal futott 166 yardot és 8 touchdownt.