Kommentár
A Childhood Absence Epilepsy Study Group (1) Glauser és munkatársai közelmúltbeli tanulmányának jelentőségét leginkább történelmi kontextusában lehet értékelni. Az “absence” mint a rohamokat leíró kifejezés Poupart által 1705-ben került bevezetésre, majd 1838-ban a “petit mal”, 1916-ban pedig a “pyknolepszia” kifejezések követték (2). Adie (1924) nevéhez fűződik az utóbbi kifejezés bevezetése az angol szakirodalomba (3). Ez nem volt triviális kérdés, mivel a görögből származó szó olyasmit jelöl, ami “sűrűn tömött”. Így a pyknolepsziás epilepszia definíciója túlmutat a diszkrét rohamtípuson (absence), és közvetlenül az események gyakoriságára utal. Az Adie által adott leírás (a korábbi szerzőknek való megfelelő hivatkozással) tartalmazza annak elemeit, ami később a gyermekkori absence epilepszia (CAE) szindrómájává vált. Az események szemiológiáját a következőképpen írja le: “a magasabb rendű pszichés folyamatok 5-10 másodpercig tartó gátlása….. A gyermek laza végtagokkal ül vagy áll, üresen bámul maga elé, a szemgolyók felfelé gördülhetnek, a szemhéjak villódzhatnak, de nincsenek görcsös mozgások, és a tudat soha nem vész el teljesen. A roham után a gyermek azonnal jól van, és folytatja megszakított játékát vagy feladatát, mintha mi sem történt volna.” (3) A leírt főbb jellemzők közé tartozik: a megjelenés kora 4 és 10 év között van, a rohamok gyakorisága napi 6-100 roham, az akkor rendelkezésre álló kezelésekre refrakter, és teljes feloldódás normális kognícióval egy korábban normális gyermeknél. A következő jelentős előrelépés 1935-ben történt Gibbs és munkatársai úttörő munkájával, akik arról számoltak be, hogy a pyknolepszia szemiológiája korrelál a 3 Hz-es, generalizált spike-hullám mintázattal az újonnan kifejlesztett elektroenkefalogramon (4). Így határozták meg a CAE jellemzőinek konstellációját, amely magában foglalta a szemiológiát, a rohamok gyakoriságát, a kezdet korát, a prognózist és az EEG korrelátumot.
A szindróma jóindulatúnak vélt jellege ellenére a gyermekek tüneti enyhítésének szükségessége az epilepszia aktív szakaszában, valamint az a tény, hogy nem minden gyermeknél szűntek meg spontán a rohamok, a rendelkezésre álló antiepileptikumok (AED) használatához vezetett. A fejlődő gyógyszerkémia számos antiepileptikus tulajdonsággal rendelkező heterociklusos vegyületet azonosított, köztük kettőt, a fenobarbitált és a trimetadiont, amelyek némi hatékonyságot mutattak az absence rohamok ellen. Az elviselhetőbb mellékhatásprofilú, hatékonyabb szerek keresése 1951-ben a metilfenil-szukcinimid szintéziséhez vezetett(5), amelyet 1958-ban Zimmerman és Burgemeister (6) az etoszuximid (ESM; kezdetben laboratóriumi számmal, PM 671) szintéziséhez vezetett. Az ESM-ről szóló első jelentésben 109 petit malban szenvedő gyermeket figyeltek meg, akik közül a legtöbbnél a korábbi gyógyszerek nem használtak. Ez emlékeztet a legtöbb jelenlegi AED-kísérletre, amelyekbe olyan betegeket vesznek fel, akik refrakterek a jelenleg létező AED-ekre. A vizsgálat felépítése retrospektív volt, nem randomizált vagy vakított. A szerzők megpróbáltak diagnosztikus EEG-t szerezni, de ezt nem minden esetben tudták megtenni, és a rohamgyakoriságot (feltehetően a család által jelentett) használták kiindulási értékként, amellyel a hatékonyságot összehasonlították. A teljes populáció teljes rohammentességét 42%-ban jelentették a 44 hetes átlagos kezelési idő alatt (12-96 hét). További 24%-uk 80-99%-os rohamcsökkenést ért el. A vizsgálati populációt ezután szétválasztották a következőkre: tiszta petit mal (pyknolepszia); kevert petit mal, amely kisebb motoros mozgásokat tartalmazott; és petit mal más típusú rohamokkal, különösen grand mal rohamokkal kombinált petit mal. Arról számoltak be, hogy a pyknolepsziás csoport 61%-ának volt teljes kontrollja, míg a vegyes petit mal és/vagy pszichomotoros rohamokkal küzdők esetében a teljes kontroll aránya 21-40% között volt. Érdekesség, hogy a tiszta petit mal és grand mal rohamok kombinációja esetén a rohammentesség aránya 59% volt. Ez mutatja a rohamtípusok pontos meghatározásának fontosságát az AED-kísérletek eredményei szempontjából.
Az absence epilepsziához társuló többféle rohamtípus felismerésével párhuzamosan felértékelődött az EEG szerepe a diagnózisban. A klinikai korrelációhoz szükséges spike-hullámkitörések időtartamának kérdésére Holmes és munkatársai (7) adtak választ egy vizsgálatban, amely kimutatta, hogy az egyének 80%-ánál a kisülést követő 0,5 másodpercnél késleltetett reakcióidő volt tapasztalható. Ezenkívül kimutatták, hogy az EEG-vel igazolt rohamokat gyakran nem vették észre pusztán klinikai megfigyeléssel (8, 9).
Az ESM volt az elsődleges gyógyszeres kezelés az absence rohamban szenvedő gyermekeknél 1974-ig, amikor a viszonylag új AED-ről, a valproinsavról azt jelentették, hogy 17 személyből 12-nél 100%-os rohamkontrollt eredményezett, akiknél a rohamokat abszencia jellemezte automatizmusokkal vagy anélkül, és akiknél az EEG tüskehullám-mintázatot mutatott (10). Ez vezetett az ESM és a valproinsav (VPA) összehasonlításáról szóló jelentések sorozatához (11-13). 1982-ben Callaghan és munkatársai (11) leírtak egy vizsgálatot, amelyben tipikus absence epilepsziában szenvedő (pontos definíciót nem adtak meg), más típusú rohamot nem mutató, 3 Hz-es tüskehullámos EEG-vel rendelkező betegeket randomizáltak prospektív módon, hogy bármelyik gyógyszert kapják. Mindkét csoportba tizennégy beteget osztottak be, akik közül öt kivételével mindannyian 6 órás EEG-felvételt végeztek a kezelés előtt és a kezelés megkezdése után 6 havonta. A gyógyszeradagokat a családok által a rohamok kiújulásáról szóló jelentések alapján titrálták. A teljes kontrollt úgy határozták meg, hogy a 6 hónapos időszak alatt nem jelentettek rohamot, és a videó-EEG-n nem volt rohamra utaló jel, bár az epileptiform kisülések előfordulását nem részletezték. A nemkívánatos hatások közé tartozott a VPA-hoz társuló hasnyálmirigy-gyulladás és elhízás egy-egy betegnél, valamint az ESM-hez társuló álmosság egy betegnél. Teljes kontrollt nyolc ESM-kezelt betegnél és hat VPA-kezelt betegnél értek el. Bár a számok kicsik voltak, ez a vizsgálat a két gyógyszer viszonylagos egyenértékűségét bizonyította egy homogén gyermekpopulációban, mind klinikai, mind EEG-mérések alkalmazásával. Megjegyzendő, hogy a rohammentesség aránya nem volt 100%-os, ahogyan azt Adie leírta (3).
A 90-es években egy sor jelentés (14-16) jelezte, hogy a lamotrigin (LTG) szintén hatékony szer az absence epilepsziák kezelésében. Ennek az új AED-nek az előnye az alacsony mellékhatásprofil és a CAE-t néha kísérő generalizált tónusos-klónikus rohamok elleni hatékonyság volt. Egy randomizált, nyitott vizsgálatban az LTG-t a VPA-val hasonlították össze (17). A vizsgálati populációba 3 és 13 év közötti, normális fejlődésű gyermekek tartoztak, akiknél újonnan diagnosztizálták a tipikus absence rohamokat, amelyek a 2,5 és 4 Hz közötti frekvenciatartományban előforduló, spontán vagy hiperventillációval kiváltott generalizált tüskehullámokkal korreláltak. Összesen 38 gyermeket randomizáltak bármelyik csoportba, és a gyógyszeradagokat addig növelték, amíg nem észleltek mellékhatásokat, vagy amíg el nem érték a maximális milligramm per kilogrammos dózisokat. A kimenetelt a roham kiújulásáról szóló jelentéssel és a videó-EEG-n látható abszenciák jelenlétével mérték. Bár a VPA- és LTG-csoportok közel azonos arányban voltak rohammentesek 1 év múlva (68,4%, illetve 52,6%), a szerzők megjegyzik az LTG késleltetett hatását, mivel a rohammentesség aránya 3 hónap múlva 63,1%, illetve 36,8% volt a VPA és az LTG esetében, ami részben a lamotrigin szükséges lassú titrálását tükrözi. A VPA-csoportban körülbelül 10%-ban, az LTG-csoportban pedig 32%-ban észleltek mellékhatásokat; egyik sem vezetett a vizsgálatból való kilépéshez.
Noha további AED-ek, köztük a gabapentin (18), a levetiracetam (19), a zonisamid (20), a topiramát (21) és a stiripentol (22) nem kontrollált vizsgálatokban az absence-görcsök elleni hatékonyságról számoltak be, az ESM, a VPA és az LTG maradt a CAE leggyakrabban figyelembe vett kezelési lehetősége. Hogyan lehet tehát megalapozott döntést hozni arról, hogy melyik gyógyszeres kezelés az optimális a betegeink számára? A Nemzetközi Epilepsziaellenes Liga (23) bizonyítékokon alapuló kezelési iránymutatásai a bizonyítékok minőségére és az ajánlásokra vonatkozó meghatározott kritériumokat alkalmazva azt jelezték, hogy az ESM, a VPA és az LTG mind alkalmazható a gyermekkori absence epilepszia első vonalbeli terápiájaként, mivel nem álltak rendelkezésre biztos adatok annak meghatározására, hogy ezek közül melyik a megfelelő gyógyszer. A szakértői konszenzusos testületek némileg eltérő ajánlásokat fogalmaztak meg: az amerikai epileptológusok az ESM-et (24) választották a CAE első számú AED-jének, míg az európai kollégák a VPA-t (25). A legújabb tudományos áttekintések a dolgok jelenlegi állását mutatják be. Először a tipikus absence rohamok kezelésével kapcsolatos randomizált klinikai vizsgálatokat vizsgálták (26), és arra a következtetésre jutottak, hogy “nem találtak megbízható bizonyítékot a klinikai gyakorlat tájékoztatására. A további vizsgálatok tervezésének pragmatikusnak kell lennie, és egyik gyógyszert a másikkal kell összehasonlítani”. A második cikk (27) az absence epilepszia kezelésére rendelkezésre álló összes gyógyszert megvizsgálta, és arra a következtetésre jutott, hogy “a gyógyszerek közvetlen összehasonlítását kihívásnak találták a különböző vizsgálati populációk, a különböző vizsgálati tervek, valamint a vizsgálatokba és esetjelentésekbe bevont betegek viszonylag kis száma miatt”. Megjegyezték továbbá, hogy az AED-k kiválasztásakor a mellékhatásprofilokat kell figyelembe venni, és hogy magas színvonalú bizonyítékok hiányában “az ESM, a VPA és az LTG hatékonyak az absence-görcsrohamok kezelésében.”
Ezek fényében kell figyelembe venni a Glauser és munkatársai (1) által készített tanulmányt. Összesen 453 gyermeket toboroztak az Egyesült Államok 32 helyszínéről. Szigorú (részletesen ismertetett) be- és kizárási kritériumokat alkalmaztak, többek között a következőket: a CAE diagnózisa a Nemzetközi Epilepsziaellenes Liga kritériumai alapján, kétoldali szinkron spike-hullám kisülések (2,7-5 Hz), amelyek normális háttér előtt jelentkeztek, és legalább egy 3 másodperces vagy annál hosszabb elektroklinikai roham rögzítése egy 1 órás video-EEG-n. További kritériumok vonatkoztak a testméretre és a normális szérumkémiára. A betegeket véletlenszerűen osztották be az ESM, a VPA és az LTG csoportokba, megközelítőleg egyenlő számban. A vizsgálók, a betegek és a gondozók vakok voltak a vizsgált gyógyszeres kezeléssel kapcsolatban. A legkésőbb 7 nappal a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése után elvégzett neuropszichológiai értékelés magában foglalta a Connors Continuous Performance Test (CCPT), a standardizált neuropszichológiai értékelés több területen, a viselkedés és az életminőség vizsgálatát. Az egyes gyógyszerek adagját empirikusan emelték a rohamok előfordulása és a mellékhatások hiánya alapján. A dózismaximumokat a testsúly alapján határozták meg (60 mg/kg/d ESM; 60 mg/kg/d VPA, 12 mg/kg/LTG). A kezelés sikertelenségének egyértelműen meghatározott kritériumai a következők voltak: klinikai és/vagy elektrografikus rohamok a 16. vagy 20. héten, egy vagy több generalizált tónusos-klónikus roham, valamint többszörös kémiai (pl. trombocitopénia) és klinikai (pl. pancreatitis) toxicitás. Az elsődleges kimeneti mérőszámok (a kezelés sikertelenségétől való mentesség) 16 héten belül az egyes AED-ek esetében a következők voltak: ESM, 53%; VPA, 58%; és LTG, 29%. Az ESM és a VPA tehát nem különbözött szignifikánsan, és mindkettő jobb volt az LTG-nél. A másodlagos kimeneti intézkedés (figyelemzavar) azt mutatta, hogy a VPA gyakrabban járt együtt a CCPT által mért figyelemzavarokkal, az ESM-hez képest 49%-os, illetve 33%-os arányban. Ez a vizsgálat példaértékű a prospektív, kettős vak, randomizált vizsgálati terv; a vizsgálati alanyok felvételére/kiválasztására vonatkozó szigorú kritériumok; az EEG felhasználása a rohammentesség meghatározására; és a kezelés sikertelenségének világosan meghatározott kritériumai tekintetében. A vizsgálat talán egyedülálló abban, hogy az AED hatékonyságát (rohamkontroll és neuropszichológiai toxicitás) használja az optimális terápia meghatározásának eszközeként.
A vizsgálat fő hiányosságait a közelmúltban megjelent áttekintésekben (28, 29) már leírták, és ezek a következők: a vizsgálat rövid időtartama (20 hét), a CCPT-index változásának klinikai jelentőségét illető bizonytalanság, valamint a szükséges nagy VPA-dózis titrálása, amennyiben klinikailag tolerálható. Ezek az aggályok fontosak, és remélhetőleg a vizsgálati kohorsz hosszú távú nyomon követése révén megoldódnak. Ezenkívül megismerhetjük a hiányzásos rohamok fennmaradásának és a generalizált tónusos-klónikus rohamok kialakulásának klinikai és elektrofiziológiai prediktorait is. Szérumot gyűjtöttek az AED-koncentrációk meghatározására, így talán a hatékonyság, a mellékhatások és a hosszú távú kimenetel genomikai biomarkerei is megjelennek majd.