Az amerikai őslakosok, valószínűleg a Chumash és a Tongva, évezredeken át rendszeresen elfoglalták Santa Barbara-szigetet. A szigeten akár 4000 évvel ezelőtti régészeti lelőhelyeket is dokumentáltak, amelyek a szárazföld és a többi Csatorna-sziget közötti utazók számára megálló- vagy menedékhelyként szolgálhattak.

A szigetet Sebastián Vizcaíno spanyol felfedező nevezte el, aki 1602. december 4-én, a Szent Barbarának szentelt ünnepnapon észlelte a szigetet. Az Egyesült Államok Nemzeti Geodéziai Felmérése az 1850-es években mérte fel a szigetet. A szigeten halászok és fókavadászok laktak, köztük H. Bay Webster a Webster Point közelében, amíg a szövetségi kormány 1909 júliusában 5 évre bérbe nem adta a szigetet J. G. Howlandnek. Alvin Hyder vette át a következő 5 évre szóló bérleti szerződést. 1916-tól kezdve a szigetet a Hyder testvérek, Alvin, Clarence és Cleve lakták családjaikkal. A sziget 1922-es elhagyásáig juhokat tenyésztettek. A szigetet – mielőtt 1938-ban a nemzeti műemlék részévé vált – 1929 és 1932 között egyedül Arthur McLelland és Harry Cupit bérelte.

1852-ben Charles Melville Scammon a Mary Helen nevű brigggel északi elefántfókákra és oroszlánfókákra vadászott a Santa Barbara-szigeten. 1934 decemberében a California gőzhajó egy hetet töltött a sziget előtt horgonyozva, és a két gőzmeghajtású bálnafogójával, a Hawkkal és a Port Saundersszel kifogott kék-, uszonyos- és ámbrásceteket dolgozta fel.

Az Egyesült Államok Világítótorony Tanácsa 1928-ban egy jelzőfényt állított fel a sziget északnyugati oldalán, majd 1934-ben egy második jelzőfényt is felállított a sziget délnyugati sarkán. Az Egyesült Államok parti őrsége vette át a kiszolgálást, és 1980-ban az északnyugati tornyot egy napenergiával működő acéltoronyra cserélte. 1942-től 1946-ig az Egyesült Államok haditengerészete parti kilátóállomást épített a szigeten, majd az 1960-as években egy fotókövető állomást építettek, de az 1960-as évek közepére elhagyták a szigetet:189-191

.