Wayans tíz testvére közül kilencedikként született New Yorkban, Elvira Alethia (Green) háztartásbeli és szociális munkás és Howell Stouten Wayans szupermarketvezető fiaként. Családja egykor Jehova tanúi voltak. Wayans a Fulton Houses-ban nőtt fel Manhattan Chelsea negyedében, és 1989-ben végzett a Bayard Rustin High School for the Humanities-ben.

A Fox In Living Color című műsorában DJ SW-1-ként kezdte, majd később főszereplő lett, Dwayne, Keenen (a műsor készítője), Damon, Marlon és Kim testvérekkel dolgozott együtt.

Marlonnal együtt Shawn Wayans alkotta és játszotta a The Wayans Bros. című sitcomot (The WB, 1995-99), valamint társíró, társproducer és főszereplő volt a Don’t Be a Menace to South Central While Drinking Your Juice in the Hood (1996) című filmben, amelyben Keenen is játszott. Wayans vendégszerepelt a MacGyver és a Hangin’ with Mr. Cooper epizódjaiban, és Toof hangját adta a Waynehead című animációs gyereksorozatban (amely testvére, Damon valós gyermekkori élményein alapul).

A New Blood (1999) című bandadrámában (New Blood) nyújtott mellékszerep után Wayans filmes szerencséje drámaian megnőtt, amikor testvérével, Marlonnal együtt szerepelt az idősebb testvérük, Keenen által rendezett sikerfilmben:

Wayans játszotta a látszólag zárkózott Ray Wilkinst, és ezt a szerepet a hasonlóan népszerű 2001-es Scary Movie 2 folytatásában is eljátszotta. A mai napig Wayans nem vett részt a későbbi folytatásokban.

A családi csapatot megtartotta, amikor ő és Marlon szerepeltek a Keenen rendezte White Chicks (2004) című vígjátékban, amelyben egy olyan FBI-ügynökpárt játszottak, akik kénytelenek elkényeztetett fehér szőke örökösnőknek álcázni magukat. Shawn is részesedett a film történetéből és forgatókönyvéből. Wayans ismét összeállt Marlonnal és Keenen-nel a 2006-os Little Man című vígjátékban, amelyben Wayans játszott, társíró és társproducer volt.