Bevezetés

A súlyos akut légúti szindrómás coronavírus 2 (SARS-CoV-2) fertőzés által okozott 2019-es koronavírus betegség (COVID-19) világjárvány >11.8 millió megerősített esethez és >545 000 halálesethez vezetett világszerte 2020. július 9-ig.1 Különösen veszélyeztetettek és rossz prognózisúak a már meglévő szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegek.2 Mivel az ACE2 (angiotenzin-konvertáló enzim 2) – a SARS-COV23 kötődési és internalizációs receptora – nagymértékben kifejeződik a tüdőben, a szívben és a szív- és érrendszerben, a szív a vírus- és immunmediált károsodásra fogékony célszerv.2,4,5 Az új adatok arra utalnak, hogy a COVID-19 betegek jelentős részénél kimutatható a szívkárosodás, amely a szív biomarkerek emelkedésében nyilvánul meg, és kedvezőtlen kimenetellel és megnövekedett halálozással jár együtt.6,7 Nem tisztázott azonban, hogy a szív biomarkerek mennyire hasznosak a COVID-19 prognózisában, és hogyan lehet ezeket a markereket felhasználni. E tanulmány célja, hogy megállapítsa a szívspecifikus sérülés- vagy stressz biomarkerek szerepét és pontos összefüggésüket a COVID-19 halálozással, meghatározza a halálozási kockázat prognosztikai értékelésében való felhasználásukat, valamint hogy körülhatárolja a kardiális biomarkerek emelkedésének más gyulladásos markerekkel való kapcsolatát a COVID-19 diagnózisú betegeknél.

Módszerek

Adatok, anyagok és kód közzétételi nyilatkozata

A tanulmány eredményeit alátámasztó adatok indokolt kérésre a megfelelő szerzőtől elérhetők.

Tanulmány felépítése és résztvevők

Ez a retrospektív multicentrikus kohorszvizsgálat a 2019. december 31. és 2020. március 4. között a kínai Hubei tartomány 9 kórházába felvett, COVID-19 diagnózisú betegeket vette fel. A COVID-19 diagnózist a mellkasi komputertomográfiás manifesztációk és a reverz transzkripciós-polimeráz láncreakció legalább egyik vagy mindkét kritériumával igazolták a Kínai Nemzeti Egészségügyi Bizottság által közzétett Új Koronavírusos Tüdőgyulladás Megelőzési és Ellenőrzési Program (ötödik kiadás) és az Egészségügyi Világszervezet ideiglenes útmutatója szerint.8,9 A tanulmányterv és az eljárások a központi etikai bizottságok által jóváhagyásra kerültek, és minden együttműködő kórház vagy a helyi etikai bizottságok által jóváhagyott vizsgálati protokollt, vagy elfogadta a központi etikai bizottság jóváhagyását. A résztvevő kórházak minden egyes etikai bizottsága lemondott az egyéni beteg beleegyezéséről.

A megnövekedett szívkárosodási markerek és a COVID-19 okozta összes halálozás kockázata közötti összefüggések elemzéséhez a vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknél COVID-19-et diagnosztizáltak, és a felvételkor rendelkezésre állt a nagy érzékenységű kardiális troponin I (hs-cTnI) vagy a CK (kreatin-foszfokináz)-MB. A <18 vagy >75 éves, az áthelyezés miatt teljes elektronikus orvosi nyilvántartással nem rendelkező vagy terhes résztvevőket kizárták a vizsgálatból. Az elsődleges végpont a 28 napos összhalálozás volt, és a kórházi felvétel időpontját 0. napnak tervezték. A szérum myocardialis marker szintek és egyéb biokémiai markerek emelkedését a helyi kórházi kritériumok szerint a normál érték felső határa (ULN) felettinek határozták meg. A szívkárosodási státuszt a hs-cTnI vagy a CK-MB ULN feletti szérumszintjeként határoztuk meg. A vizsgálóeszközök, a laboratóriumi technikák és a rezidensek eltérései miatt a különböző kórházi helyszíneken eltérő ULN-eket alkalmaztak. A pontosság és a széles körű alkalmazhatóság garantálása érdekében a szívkárosodás biomarkerek szintjeit normalizáltuk és a helyi ULN-hez viszonyított relatív értékként elemeztük.

Adatgyűjtés

A demográfiai információkat, a már meglévő társbetegségeket, a klinikai jellemzőket, a mellkasi komputertomográfiás radiológiai adatokat, a laboratóriumi adatokat és a klinikai eredményeket az elektronikus orvosi nyilvántartás adataiból gyűjtöttük. Elemezték a klinikai jellemzőket, beleértve a szívritmust, a légzésszámot, a lázat, a köhögést és a nehézlégzést a felvétel időpontjában. A laboratóriumi méréseket, beleértve a neutrofilok számát, a CRP-t (C-reaktív fehérje), a kardiális biomarkereket (hs-cTnI, CK-MB, NT-proBNP vagy BNP , MYO és CK), valamint az IL (interleukin)-6 gyulladásos citokint a felvételkor és a kórházi kezelés alatt kivonták és elemezték. Az egy- és kétoldali tüdőlézió állapotát komputertomográfiás felvételekből nyertük. A bevont résztvevők személyes azonosítóit az adatgyűjtés előtt először anonimizáltuk és tanulmányazonosítóval helyettesítettük. Minden klinikai adatot egy tapasztalt orvosokból álló, a betegek azonosítására vakon dolgozó csoport egyedileg áttekintett és ellenőrzött.

Statisztikai elemzés

A tanulmány adatait az R-3.6.3 (R Foundation for Statistical Computing, Bécs, Ausztria) és az SPSS Statistics (23.0 verzió; IBM, Armonk, NY) segítségével elemezték. A myocardialis marker-szintek (ULN-re normalizált) életkor és nem szerinti eloszlását kernel-sűrűségbecsléssel jelenítettük meg. A myocardialis marker-szintek dinamikus változását a betegek kumulatív arányaiban létrehoztuk és simítottuk lokálisan súlyozott regresszióval és simító szórásdiagramokkal. Az Akaike-információs kritérium pontszámokat és P-értékeket az egyváltozós logisztikus regressziós elemzéssel számítottuk ki a változók és a COVID-19 28 napos összhalálozás közötti összefüggések becslésére, és a modell minőségének értékelésére többváltozós Cox-elemzéssel vizsgáltuk. Vegyes hatású Cox-modellelemzést végeztünk a kiindulási myocardialis marker-szintek és a COVID-19 elsődleges végpontjának kockázata közötti kapcsolat meghatározására úgy, hogy a helyszínt véletlen hatásként kezeltük. A vegyes hatású modellben kiszámították a kockázati arányokat (HR) és a 95%-os konfidenciaintervallumot (CI). A többváltozós kiigazítás magában foglalta az életkort, a nemet és a már meglévő társbetegségeket (cukorbetegség, magas vérnyomás, szívkoszorúér-betegség és cerebrovaszkuláris betegség). A Kaplan-Meier-módszert alkalmazták, hogy összehasonlítsák a kumulatív túlélést a normális és az emelkedett myocardialis marker-szintű résztvevők között, valamint a határérték alatti vagy feletti myocardialis marker-szintű résztvevők között. A vevő operációs karakterisztika-elemzést végeztük el a szívizomkárosodási paraméterek megnövekedett szintjeinek általános teljesítményének értékelésére a halálozási kockázat azonosítására a COVID-19-es betegeknél. Az egyes markerszintek teljesítményének értékelésére a vevői működési jelleggörbe alatti területet (AUC) számították ki. A 2 oldalú α-hiba <0,05 statisztikailag szignifikánsnak minősült.

Eredmények

Résztvevők és klinikai jellemzők

A vizsgálatba kezdetben összesen 7106, a kínai Hubei tartomány 9 kórházába felvett COVID-19 diagnózisú résztvevőt vontak be. Ezek közül 277 esetet kizártak a kórházak közötti átszállítás során hiányos elektronikus orvosi nyilvántartás miatt, 767 beteget kizártak a vizsgálati terv életkori korlátozása miatt (>75 vagy <18 év), és 29 esetet terhesség miatt zártak ki. A fennmaradó betegek közül 3219 résztvevőnél mértek CK-MB- vagy hs-cTnI-szintet, míg 2814 esetben nem. E betegek klinikai tüneteit, alapvető társbetegségeit, laboratóriumi adatait és kimenetelét az 1. táblázat és az S1. táblázat mutatja az Adatkiegészítésben. A szívkárosodás biomarker-mérés nélküli betegekkel összehasonlítva a biomarker-értékekkel rendelkező betegek idősebbek voltak (medián életkor: 57 versus 54 év), és nagyobb arányban fordultak elő már meglévő társbetegségek és súlyosabb tünetek (S1. és S2. táblázat). A hs-cTnI, a CK-MB, az (NT-pro)BNP (BNP vagy NT-proBNP), a CK és a MYO emelkedésének gyakorisága a felvételkor 6,5%, 5,1%, 12,9%, 12,1% és 12,0% volt a rendelkezésre álló kardiális biomarkerértékekkel rendelkező betegek körében. A szívizombiomarker-mérésekkel rendelkező és nem rendelkező betegek laboratóriumi vizsgálatainak pontos értékeit és normál tartományait az S2 és S3 táblázat tartalmazza.

A kor- és nemspecifikus myocardialis biomarker-profilok eloszlását a megjelenéskori ULN-hez viszonyítva elemeztük és kernel density plotként ábrázoltuk (S1 ábra). A korcsoportokat 18-44, 45-59 és 60-75 évre osztottuk. A CK-MB, a CK és a MYO eloszlása mindhárom korcsoportban magasabb szintet mutatott a férfiaknál, mint a nőknél, míg a hs-cTnI és az (NT-pro)BNP eloszlása hasonló volt a férfi és női betegek között a felvételkor.

A szívbiomarkerek összefüggése a COVID-19 28 napos mortalitásával

A COVID-19 kimenetele és a kovariánsok, köztük a szívkárosodási markerek közötti összefüggések értékeléséhez egyváltozós logisztikus regressziós elemzést végeztünk, ahol az Akaike információs kritériumot és a P-értékeket számoltuk ki. Figyelemre méltó, hogy mind az 5 myocardialis biomarker (hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK és MYO) szignifikánsan összefüggött a COVID-19 28 napos összhalálozásával (S4. táblázat).

Az egyes myocardialis markerek laboratóriumban meghatározott ULN feletti emelkedésének és a felvétel utáni 28 napos összhalálozás elsődleges végpontjának összefüggésének értékeléséhez vegyes hatású Cox-modellelemzést végeztünk, amelyben a beteg kórházi helyét véletlen hatásként használtuk. A többváltozós kiigazítások magukban foglalták az életkort, a nemet és a társbetegségeket (magas vérnyomás, cukorbetegség, szívkoszorúér-betegség és cerebrovaszkuláris betegség). A COVID-19 28 napos összhalálozás és a kórosan emelkedett hs-cTnI, CK-MB, NT-proBNP, CK és MYO összefüggéseinek korrigált HR-értékeit a 2. táblázat mutatja 95%-os CI-vel. A hs-cTnI emelkedése mutatta a legmagasabb kiigazított HR-t, 7,12 ( P<0,001), ezt követte az (NT-pro)BNP 5,11 ( P<0,001), a CK-MB 4,86 ( P<0,001) és a MYO 4,50 ( P<0,001). A teljes CK – egy sokkal kevésbé specifikus szívbiomarker – kiigazított HR-je 3,56 volt ( P<0,001).

A Kaplan-Meier-görbék azt mutatták, hogy a megnövekedett hs-cTnI-, CK-MB-, (NT-pro)BNP-, CK- és MYO-szintű betegek túlélési aránya szignifikánsan csökkent a normális szintekkel rendelkezőkhöz képest (1. ábra). A Kaplan-Meier-görbék a halálozási görbék korai szétválását mutatták az ULN feletti emelkedett felvételi biomarker-értékeket mutató betegek és a normális értékeket mutató betegek között, ami aláhúzza a halálozás gyors bekövetkezését a COVID-19 betegek magas kockázatú csoportjában. Ez különösen a szívspecifikus biomarkerek, például a hs-cTnI, a CK-MB és az (NT-pro)BNP esetében volt szembetűnő.

A rendelkezésre álló myocardialis biomarkerekkel nem rendelkező betegekhez képest a mért szívkárosodási markerekkel rendelkező betegeknél magasabb volt a 28 napos összes halálozás, valamint az akut légzési szindróma, a szívelégtelenség, a disszeminált intravaszkuláris koaguláció (DIC), a szepszis vagy a többszervi elégtelenség és az akut veseelégtelenség előfordulása (S5. táblázat). A halálozás fő okai között azonban nem volt szignifikáns különbség e 2 alkohorsz között (S6. táblázat). Ezek az adatok azt sugallták, hogy a szívsérülés markerek érzékenyen reagálhatnak a SARS-CoV-2 fertőzésre vagy a fertőzéssel kapcsolatos kimenetelekre.

A szívsérülés biomarkerek prognosztikai teljesítménye a COVID-19 28 napos összmortalitás előrejelzésében

A laboratórium által meghatározott ULN alapján az egyes biomarkerek relatív pontosságának, érzékenységének, specificitásának, valamint pozitív és negatív prediktív értékének összehasonlítása érdekében elemezték az egyes markerek prognosztikai teljesítményét. A vevői működési jelleggörbét használtuk az egyes kardiológiai biomarkerek képességének bemutatására a COVID-19 magas halálozási kockázat megkülönböztetésében, amelyet AUC-ként számszerűsítettünk. A MYO – a szívkárosodás korai felszabadulásának biomarkere – növekedése mutatta a legmagasabb általános teljesítményt (AUC, 0,83 ) a COVID-19 halálozási kockázatának előrejelzésére, ezt követte az (NT-pro)BNP (AUC, 0,81 ), a hs-cTnI (AUC, 0,78 ) és a CK-MB (AUC, 0,71 ). A CK mutatta a legalacsonyabb teljesítményt (AUC, 0,67 ; 3. táblázat; S2 ábra). Hasznos megjegyezni, hogy az általános negatív prediktív értékek e biomarkerek bármelyikére egységesen magasak, az összes vizsgált biomarker esetében 96% fölött vannak.

A standard laboratóriumi ULN határértéket általában a biomarker eloszlásának 99. felső percentiliseként határozzák meg a normál populációban. Adataink azonban azt jelezték, hogy a biomarkerek eloszlásán és a vevői működési jellemző teljesítménygörbén alapuló operatív határértéket minden egyes biomarker esetében újra kell definiálni a biomarkerek prognosztikai érzékenységének fokozása érdekében. A hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK és MYO operatív határértékei a COVID-19 mortalitás előrejelzéséhez valóban jelentősen alacsonyabbak voltak, a megfelelő ULN-értékek 49,0%, 49,1%, 18,9%, 44,8% és 49,8%-ában számítva. Figyelemre méltó, hogy az egyes myocardialis markerek ezen határértékeinek használata ebben a kockázat-előrejelző modellben javította a kiegyensúlyozott pontosságot a jelenleg ajánlott ULN értékek használatával szemben (0,77 versus 0,66 a hs-cTnI, 0,66 versus 0,59 a CK-MB, 0,75 versus 0,66 a (NT-pro)BNP, 0,75 versus 0,69 a MYO és 0,64 versus 0,64 a MYO esetében).63 a CK esetében), mint a laboratóriumban meghatározott jelenlegi ULN-értékek alkalmazásával (3. táblázat; S7. táblázat).

Az egyes újrakalibrált határértékek feletti biomarker-szintekkel rendelkező betegeknél a COVID-19 28 napos összhalálozás kockázata szignifikánsan magasabb volt, mint a határértékek alattiaknál (S3 ábra). Miután a vegyes hatású Cox-modellben korrigálták az életkort, a nemet és a társbetegségeket, és a kórházi helyszínt véletlen hatásként kezelték, az új határértékek feletti emelkedett myocardialis biomarkerekkel rendelkező betegeknél szignifikánsan magasabb volt a halálozás kockázata, mint azoknál, akiknek a biomarker-szintje a határértékek alatt volt, a korrigált HR 10 volt.68 ( P<0,001) a hs-cTnI, 3,63 ( P<0,001) a CK-MB, 12,01( P<0,001) az (NT-pro)BNP, 2.7 ( P<0,001) a CK-ra és 5,00 ( P<0,001) a MYO-ra (S8. táblázat).

A lehetséges szelekciós torzítás kezelése érdekében a vegyes hatású Cox-modellben tovább korrigáltuk a betegség súlyosságával kapcsolatos kiegyensúlyozatlan változókat (CRP-növekedés, neutrofilszám-növekedés, limfocita-számcsökkenés, d-dimer-növekedés és Spo2 <95%) a szívkárosodás markereinek cutoff-értékek feletti emelkedésével vagy anélkül rendelkező betegek között. Az eredmények azt mutatták, hogy a megnövekedett hs-cTnI (korrigált HR, 4,74 ; P<0,001), CK-MB (korrigált HR, 2,17 ; P<0,001), CK (korrigált HR, 1,80 ; P<0,001), (NT-pro)BNP (korrigált HR, 5.67 ; P<0,001) és a MYO (kiigazított HR, 2,74 ; P<0,001) továbbra is szignifikánsan összefüggött a COVID-19 összes okból bekövetkező halálozás magasabb kockázatával (S8. táblázat). A nyers és a kiigazított elemzési modell Akaike-információs kritérium értékei az S9. táblázatban láthatóak, amelyek közül az életkor, a nem és a társbetegségek szerint kiigazított modell viszonylag alacsony Akaike-információs kritérium értékeket mutatott minden egyes myocardialis marker esetében.

Végeztünk továbbá alcsoportos érzékenységi elemzést az 1., 2., 3. és 6. helyszínen lévő betegek felhasználásával, ahol a betegek viszonylag magas százalékában mértek CK-MB-t vagy hs-cTnI-t (70,0% az 1. és 2. helyszínen, 82,8% a 3. helyszínen és 68,3% a 6. helyszínen). A vegyes hatású Cox-modellben az életkor, a nem és a társbetegségek figyelembevételével történő kiigazítás után a megnövekedett szívkárosodás biomarkerek és a COVID-19 halálozás magasabb kockázata közötti szignifikáns összefüggés továbbra is fennmaradt: a hs-cTnI, 2. korrigált HR értéke 4,42 ( P<0,001).98 ( P<0,001) a CK-MB, 5,46 ( P<0,001) az (NT-pro)BNP, 1,57 ( P=0,048) a CK és 2,92 ( P<0,001) a MYO esetében.

Egy másik érzékenységi elemzésben kizártuk az akut miokardiális infarktusos betegeket, hogy mérsékeljük a szívbetegséggel kapcsolatos anamnézishez kapcsolódó potenciális zavaró tényezőket. Az életkor, a nem és a társbetegségek figyelembevételével történő kiigazítás után a megnövekedett CK-MB (kiigazított HR, 4,39 ; P<0,001), hs-cTnI (kiigazított HR, 6,95 ; P<0,001), CK (kiigazított HR, 3,45 ; P<0.001), (NT-pro)BNP (kiigazított HR, 4,88 ; P<0,001) és MYO (kiigazított HR, 4,20 ; P<0,001) továbbra is szignifikánsan társultak a COVID-19 magasabb összhalálozási kockázatához ebben az alkohortban.

Még fontosabb, hogy azok a betegek, akiknek a szívbiomarker-szintjei az újonnan megállapított határértékek és a laboratóriumi referencia ULN-ek között mozogtak, még mindig szignifikánsan alacsonyabb százalékos túlélést mutattak, mint azok, akiknek a marker-szintjei az újonnan megállapított határértékek alatt voltak (2. ábra). A 28 napos összhalálozás korrigált HR-értékei a határértékek és az ULN-ek közötti szívbiomarkerrel rendelkező betegek esetében a hs-cTnI esetében 8,54 ( P<0,001), a hs-cTnI esetében 2,87 ( P<0.001) a CK-MB, 8,70 ( P<0,001) az (NT-pro)BNP, 3,55 ( P<0,001) a MYO és 1,71 ( P=0,009) a CK esetében a határértékek alatti marker-szintekkel rendelkezőkhöz képest (4. táblázat). Ez azt jelenti, hogy azoknál a betegeknél, akiknél a biomarker szintje még a jelenlegi vizsgálatunkban meghatározott határértékek (ULN és az újonnan meghatározott határértékek között) is magasabb lehet a 28 napos halálozás kockázata.

Összességében azt találtuk, hogy azon betegek száma, akiknél a felvételkor a biomarkerek az újonnan megállapított határértékek felett, de a laboratórium által meghatározott ULN-értékek alatt voltak, 89 volt a hs-cTnI, 779 a CK-MB, 533 az (NT-pro)BNP, 308 a MYO és 646 a CK esetében (2. ábra). Ezek az adatok azt mutatták, hogy a szívkárosodás prevalenciáját a jelenlegi, laboratóriumban meghatározott ULN-értékek jelentősen alábecsülhetik.

A szívbiomarkerek és a gyulladásos faktorok emelkedésének pályamintái COVID-19-es betegeknél

A COVID-19-es betegeknél a szívkárosodás mechanisztikus okának további kimutatása érdekében, meghatároztuk a kardiális biomarkerek emelkedésének és a gyulladásos markerek emelkedésének időbeli kapcsolatát, a teljes vizsgálati időszak alatt elemeztük a CRP, a neutrofilok száma és az IL-6 gyulladásos faktorok emelkedése mellett emelkedett kardiális biomarkereket mutató betegek kumulatív arányát. Ezt a laboratóriumban meghatározott ULN alapján végeztük, és a tünetek megjelenésétől (0. nap) a követés végéig elemeztük, amint azt az S4. ábra szemlélteti.

A szívkárosodás jeleivel nem rendelkező betegek körében (akiket úgy definiáltunk, hogy a hs-cTnI vagy a CK-MB emelkedett az ULN-értékük felett) a gyulladásos markerek emelkedése alacsonyabb és lassabb volt, mint a szívkárosodással rendelkezőké (S4A ábra). A szívsérülést mutató betegeknél a teljes kórházi kezelés alatt a neutrofilok aránya és a CRP gyorsan és egyidejűleg emelkedett a betegség kezdete után, amit azonnal követett a CK-MB, a MYO és a hs-cTnI emelkedése. Ezzel szemben az IL-6 szignifikáns emelkedése csak ezen szívizommarkerek emelkedése után következett be, és főként a szívkárosodásra utaló jeleket mutató betegeknél volt erősen emelkedett (S4A ábra).

A továbbiakban a betegeket rossz kimenetelű és kedvező kimenetelű csoportokra osztottuk a halál, az intenzív osztályos kezelés és a gépi lélegeztetés előfordulása alapján a felvételtől a követés végéig, ahol a fenti események bármelyikét mutató betegeket a rossz kimenetelű csoportba, a fenti események bármelyikét nem mutató betegeket pedig a kedvező kimenetelű csoportba soroltuk. A myocardialis biomarkerek és a gyulladásos faktorok időbeli mintázata a két csoport között kozegregálódott (S4B ábra). A kedvező kimenetelű betegekhez képest a neutrofil százalék és a CRP növekedése élesebb lejtőt mutatott a rossz kimenetelű betegeknél. A megnövekedett hs-cTnI-t mutató betegek aránya szignifikánsan magasabb volt a rossz kimenetelű csoportban, mint a kedvező kimenetelű csoportban. A minimális (NT-pro)BNP-szinttel rendelkező betegek kimenetele összességében sokkal kedvezőbb volt. Figyelemre méltó, hogy a szérum IL-6 szintjének emelkedése erősen prognosztikus volt a rossz kimenetelű betegeknél, és kissé lemaradt a szívbiomarkerek, például a hs-cTnI emelkedése mögött. Ezzel szemben a kedvező kimenetelű betegeknél az IL-6 emelkedése jelentősen késett és amplitúdójában tompult (S4B ábra). Továbbá mind a myocardialis markerek, mind a gyulladásos faktorok indukciójának nagysága nagyobb volt a rossz kimenetelű betegeknél, mint a kedvező kimenetelűeknél (S5. ábra).

A megnövekedett gyulladásos marker (CRP) és véralvadási marker (d-dimer) szintek szintén szignifikánsan társultak a COVID-19 28 napos összhalálozás megnövekedett kockázatához, és interaktív hatást gyakoroltak a szívkárosodás markereivel a COVID-19 rossz kimenetelének előrejelzésében (3. táblázat; S10. táblázat).

Diszkusszió

Ez a retrospektív vizsgálat a COVID-19 28 napos összmortalitásával kapcsolatos szérum szívbiomarkerek átfogó értékelését jelenti. Kimutattuk, hogy az olyan biomarkerek, mint a hs-cTnI, a CK-MB, az (NT-pro)BNP vagy a MYO emelkedése a referencia laboratóriumi normál határértékek alapján erősen prognosztikus volt a 28 napos összhalálozás tekintetében, beleértve a felvételt követően hamarosan bekövetkező haláleseteket is. A diagnózis felállítására jelenleg használt standard határértékek azonban valószínűleg alulbecsülték a szívkárosodás valódi mértékét. A vizsgálatunkban a COVID-19 prognózisára újonnan megállapított határértékek jóval alacsonyabbak voltak a jelenleg elfogadott laboratóriumi határértékeknél (kb. 50%-kal). A kardiális biomarkerek emelkedésének dinamikus mintázata azt mutatta, hogy kialakulásuk egybeesett a CRP és a neutrofilok emelkedésével, de megelőzte az IL-6 emelkedését.

Ezek az eredmények összhangban vannak korábbi jelentésekkel, amelyek szerint a szívkárosodás biomarkerei a COVID-19 mortalitásának fokozott kockázatával járnak együtt.7,10 A szívtroponin I és (NT-pro)BNP, a CK-MB és a MYO emelkedett szintjei szintén súlyosabb tünetekkel és a betegség progressziójával járnak együtt.11-14 Nagyobb mintánk segített jobban meghatározni és javítani e biomarkerek teljesítményjellemzőit a COVID-19 esetében, amely a teljes gyógyulástól a gyors halálig igen eltérő kimenetelű tünetekkel jelentkezik. A szívspecifikus biomarkerek, mint például a hs-cTnI, a CK-MB és az (NT-pro)BNP általában jobb teljesítményt mutatnak, mint a nem specifikus markerek, például a CK. A szívkárosodási markerek újonnan megállapított határértékeinek alacsonyabb szintjei továbbá arra utalnak, hogy e markerek jelenleg használt laboratóriumi ULN-értékei, amelyek a normál populáció 99 percentilis eloszlásán alapulnak, jelentősen alábecsülhetik a COVID-19-hez társuló szívkárosodás mértékét.

A szívkárosodási markerek ULN-értékei elsősorban a szívkárosodás súlyosságának diagnosztizálására vannak megállapítva és széles körben elismertek, így kielégítő teljesítményt nyújtanának a szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegek prognózisának előrejelzésére. Ezért érdekes, hogy a COVID-19 – egy elsősorban a tüdővel összefüggő betegség – kimenetelét a szívbiomarkerek is jól előre jelzik. Bár a retrospektív vizsgálat inherens korlátai miatt nem lehet bizonyítani a megnövekedett szívkárosodási markerek okozati hatását a COVID-19 halálozással, e markerek teljesítménye a COVID-19 prognózisának előrejelzésében a SARS-CoV-2 fertőzés vagy a fertőzéssel kapcsolatos patogenezis szívizomra gyakorolt kóros hatását jelezheti. E hipotézissel összhangban Angeli és munkatársai a kórházi kezelés során az EKG-eltérések széles spektrumát találták, beleértve a tartós ST-T-változásokat, pitvarfibrillációt és brady-tachy-szindrómát, egy 50 COVID-19-es fekvőbeteget tartalmazó prospektív vizsgálatban. A kóros EKG-teljesítménnyel rendelkezők közül 38%-uknál kóros hs-cTnI-szérumszintet regisztráltak.15

A szívkárosodás valószínűleg több mechanizmust foglal magában, beleértve a SARS-COV-2 fertőzésből eredő elsődleges károsodást és a kiegyensúlyozatlan immunválaszból eredő közvetett károsodást, domináns makrofág és neutrofil hatásokkal. Ezt tovább fokozhatja a szisztémás vagy kardiális hipoxémia, valamint a mikroangiopátia és a mikrothormon.2 Az ACE2 – a funkcionális receptor és mind a SARS-COV, mind a SARS-COV-2 belépési portálja – nagymértékben kifejeződik a szívben és az érrendszerben.3,16,17 Korábbi tanulmányok azt jelezték, hogy a SARS-COV kimutatható a fertőzött betegek szívében18 , és az ACE2 expressziója a koronavírus-fertőzést követően downregulálódik, ami a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer túlzott aktivációjához vezet, ami tovább súlyosbíthatja a szívizomkárosodást.19,20,20 A SARS-COV-2 és az ACE2 közötti kapcsolat egy lehetséges mechanizmust biztosít, amely szerint a SARS-COV-2 kötődik a kardiomiocitákon/ibroblasztokon expresszálódó ACE2-hez, és az ACE2 downregulációját és a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer működési zavarát idézi elő, ami viszont szívműködési zavarhoz és a tüdőgyulladás progressziójához vezet. Legutóbbi vizsgálatunk azt jelezte, hogy az ACE-gátlókat vagy angiotenzin II-receptor-blokkolókat alkalmazó fekvőbetegeknél a COVID-19-vel kórházba került magas vérnyomású betegeknél a 28 napos összhalálozás kockázata szignifikánsan alacsonyabb, mint a nem alkalmazóknál.21 A COVID-19-es betegek szívének boncolási elemzése a szisztematikus gyulladás lehetséges részvételére utalt a szívkárosodásban.22 Eddig azonban nincsenek olyan adatok, amelyek közvetlenül bizonyítják a SARS-CoV-2 jelenlétét a szívizomszövetben, vagy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlóinak közvetlen hatását a COVID-19 betegek szívkárosodására.

Vizsgálatunknak több korlátja is van. Először is, a retrospektív vizsgálatok eredendő korlátai miatt nem lehet meghatározni, hogy a szívkárosodás ok-okozati hatással van-e a COVID-19 prognózisára. Másodszor, a szívsérülés markereinek határértékeit a COVID-19 kimenetelének előrejelzésében egy kínai populáció alapján állapítottuk meg, ami további külső validálást igényel más független kohorszokból. Harmadszor, a COVID-19 világjárvány során a sürgős körülmények között nem minden, a szívsérüléssel kapcsolatos markert és vizsgálatot (pl. elektrokardiogram, ultrahangos komputertomográfia és mágneses rezonanciás képalkotás) végeztek el és gyűjtöttek be teljes körűen a teljes kórházi kezelési időszak alatt minden résztvevőtől. A több helyszínen végzett hiányos adatgyűjtés zavaró hatásokhoz vezethet a szívsérülés markerek és a COVID-19 prognózisa közötti kapcsolat nagyságát, valamint e markerek COVID-19 halálozásra vonatkozó előrejelző teljesítményét illetően. Negyedszer, a korlátozott mintanagyság miatt nem ismert, hogy ezek a szívizommarkerek a COVID-19 kimenetelének előrejelzésében is hatékonyak-e a különböző szövődményekkel vagy társbetegségekkel rendelkező betegek esetében. Ötödször, mivel a vizsgálatban részt vevő valamennyi résztvevő fekvőbeteg volt, előfordulhat, hogy a vizsgálat eredményei nem alkalmazhatók teljes mértékben a SARS-COV-2-vel fertőzött általános populáció valamennyi személyére, például az izolációs helyeken vagy a közösségben élő járóbetegekre. Hatodszor, előfordulhat a vizsgálati alanyok szelekciós torzítása, mivel a szívizommarkereket gyakrabban vizsgálhatják a szívsérülés gyanújával vagy szív- és érrendszeri betegség jeleivel rendelkező betegeknél, mint az általános betegpopulációban. A szívelégtelenség kiegyensúlyozatlan kórtörténete, a felvétel időpontja és az orvosi erőforrások rendelkezésre állása szintén zavaró tényezőket hozhat be a következtetésünkbe. Így a kardiális biomarkerek és a COVID-19 halálozás közötti összefüggéseket, valamint e markerek pontos határértékeit a COVID-19 prognózisához megfelelő érzékenységgel és specificitással a teljes betegpopulációban tovább kell vizsgálni nagyméretű általános populációban és a szigorúan tervezett prospektív tanulmányokban és randomizált, kontrollált vizsgálatokban.

Összefoglalva, a COVID-19 betegek kóros kardiális biomarker mintázata szignifikánsan összefüggött a fokozott halálozási kockázattal, és a hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK és MYO újonnan megállapított COVID-19 prognosztikai határértékei jóval alacsonyabbnak (≈50%) bizonyultak, mint az általános populációra vonatkozó felső normális referenciahatárok. Klinikai szempontból jelentőséggel bír, hogy a myocardialis biomarkerek ingadozó szintjeit intenzíven nyomon kell követni, és az e biomarkerek emelkedett szintjét mutató betegeknél időben be kell avatkozni a COVID-19 prognózisának javítása érdekében. Eredményeink további prospektív vizsgálatokat és randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatokat támogatnak a COVID-19-ben szenvedő egyének kockázati küszöbértékeinek és a szívizomkárosodás pontos hatásának pontos validálása érdekében.

Perspektívák

A COVID-19-ben szenvedő betegek felvételkori megfelelő értékeléséhez a hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK és MYO abnormalitási küszöbértékének a felvételkor alacsonyabbnak kell lennie a jelenleg ajánlott laboratóriumi tartománynál. A standard referencialaboratóriumi határértékek használata alábecsülheti a szívkárosodás mértékét. A szívspecifikus biomarkerek mérése és megfelelő értelmezése a felvételkor segíthet a magas kockázatú COVID-19 betegek azonosításában. Az emelkedések segíthetnek referenciákat adni a prospektív vizsgálatok és a randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatok kezeléséhez, monitorozásához és felvételéhez.

Köszönet

J.-J. Qin, X. Cheng, F. Zhou és F. Lei tervezte a vizsgálatot, gyűjtötte és elemezte az adatokat, és írta a kéziratot. G. Akolkar, J. Cai, X.-J. Zhang és A. Blet tervezte a vizsgálatot és írta a kéziratot. J. Xie, P. Zhang, Z. Huang, L.-P. Zhao, L. Lin, M. Xia, M.-M. Chen, X. Song, L. Bai, Z. Chen, X. Zhang és D. Xiang összegyűjtötte és áttekintette a klinikai, laboratóriumi és radiológiai adatokat. Y.-M. Liu és J. Chen végezte a statisztikai elemzést. Q. Xu, X. Ma, R.M. Touyz, C. Gao és Z.-G. A kéziratot szerkesztette, és értékes javaslatokat tett a vizsgálat tervezésével és az adatelemzéssel kapcsolatban. H. Wang, L. Liu, W. Mao, P. Luo, Y. Yan, P. Ye, M. Chen, G. Chen, L. Zhu, X. Huang, B.-H. Zhang és Y. Yan áttekintette, értelmezte és ellenőrizte a klinikai adatokat. Y. Wang, P.P. Liu és H. Li egyenlő mértékben járultak hozzá, tervezték a projektet, szerkesztették a kéziratot és felügyelték a vizsgálatot. A cikk végleges változatát minden szerző jóváhagyta.

Kiegészítő anyagok

Online táblázatok I-X

Online ábrák I-V

Lábjegyzetek