Abstract

We studied 123 patients with malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNSTs) between 1979 and 2002. Azonban 90 esetben sporadikusan fordult elő, míg 33 esetben neurofibromatosis 1-es típushoz (NF1) társult. A túlélést Kaplan-Meier-túlélési görbék segítségével számoltuk ki, a független prognosztikai tényezők azonosítására pedig Cox-féle arányos veszélyességi modellt alkalmaztunk. A 110 nem metasztatikus beteg 5 éves túlélése 54% volt; (33% NF1 és 63% sporadikus ). A tumor stádiuma és helye szignifikáns prognosztikai indikátor volt az egyváltozós elemzés után. Többváltozós elemzés után azonban csak az NF1 () és a 200 m-nél nagyobb tumortérfogat () maradtak a rossz kimenetel független előrejelzői.Javasoljuk, hogy az NF1-et vegyék figyelembe az MPNST stádiumbeosztása során.Mivel az NF csoportban a túlélési arány a tumortérfogattól függött, indokolt lehet ezen betegek rutinszerű szűrése FDG PET és/vagy MRI segítségével, ezáltal a lehető legkorábbi időpontban történő stádiumbeosztás és ellenőrzés.

1. Bevezetés

A rosszindulatú perifériás ideghüvelydaganatok (MPNST) agresszív, lokálisan invazív lágyrészszarkómák, amelyek jellemzően gyorsan növekvő és fájdalmas csomóként jelentkeznek. Ezek a daganatok az összes lágyrészszarkóma 10%-át teszik ki, és rossz prognózissal járnak, hacsak a daganat széles kimetszésére nem kerül sor, mielőtt helyi invázió vagy távoli áttétképződés kialakulhatna. A sporadikus MPNST-k előfordulása alacsony, az életre szóló kockázat 0,001%, de a neurofibromatosis 1. típusú (NF1) családi betegséggel összefüggésben, ahol ezek a daganatok gyakran egy plexiformneurofibroma rosszindulatú átalakulásából erednek, az előfordulási gyakoriság sokkal magasabb. Evans és munkatársai 13%-ra becsülik aMPNST kialakulásának élethosszig tartó kockázatát az NF1-es betegek populációjában. Számos tanulmány hasonlította össze az NF1-hez társuló és az NF1-hez társuló tumorok túlélését, de nem született konszenzus abban a kérdésben, hogy az NF1 független rossz prognosztikai tényező-e vagy sem.

Tanulmányunk célja az volt, hogy meghatározzuk a kimenetel szempontjából fontos tényezőket az Egyesült Királyság két lágyrész-tumorsebészeti központjából származó MPNST-s betegek nagy populációjában.

2. Betegek és módszerek

Az Egyesült Királyság két központjában 1979 és 2002 között kezelt 135 MPNST-vel diagnosztizált beteg kórlapját tekintettük át. 12 beteg esetében nem volt elegendő követési adat, ezért kizárták őket; így 123 beteg maradt, akik 6 hónap és 21 év közötti követési adatokkal rendelkeztek, és bevonták őket az elemzésbe.

Az NF1-es betegeket az NF1 diagnosztikai kritériumai alapján azonosították bizonyos jellegzetes jellemzők jelenléte alapján, beleértve az olyan jellemzőket, mint a café au lait foltok, Lisch-csomók, multiplex neurofibromata és a pozitív családi anamnézis. Az NF1-diagnózisra vonatkozó, a beteg egészségügyi dokumentációjában szereplő nyilatkozatot elegendő bizonyítéknak fogadták el ahhoz, hogy az adott személyt az NF1 csoportba sorolják.

A nemzeti mozgásszervi tumorpanelben helyet foglaló hisztopatológusok megerősítették aMPNST-k diagnózisát, és a Trojani-rendszert használták a tumorok szövettani osztályozására. A diagnózis időpontjának az első olyan biopszia vagy kimetszés időpontját tekintették, amelyből az MPNST szövettani diagnózisa megállapításra került.

A műtéti jegyzeteket és a szövettani jelentéseket használták fel a műtét kiterjedésének és az elért margóknak a meghatározására. Ezen elemzés céljából az amputáció vagy a széles kimetszés megfelelő távolságot eredményezőnek minősült; a marginális kimetszést és a kimetszést nem megfelelő távolságot eredményezőnek tekintették. A kemoterápiás és sugárterápiás szándékot dokumentálták, a tumor méretét és térfogatát pedig sebészeti vagy mágneses rezonanciás képalkotó eljárások alapján számították ki.

A túlélési adatokat Kaplan-Meier-görbék segítségével számították ki, a többváltozós elemzést pedig a Cox-féle arányos kockázati modell segítségével végezték el az SPSS 13.0 statisztikai csomag segítségével. Az egyes változók hatását összehasonlítottuk a csoport egészének hatásával.

3. Eredmények

A vizsgálatban szereplő 123 MPNST-s beteg közül 33 beteg (27%) NF1-es volt. Az NF1 betegek szignifikánsan fiatalabbak voltak a diagnózis felállításakor, mint a sporadikus daganatos betegek: az átlagéletkor 26 év volt, szemben a sporadikus MPNST-k 53 évével. A két csoport között jelentős különbségek voltak a daganatok elhelyezkedésének eloszlásában is, a sporadikus csoportban a perifériás végtagi daganatok, az NF1 csoportban pedig az axiális daganatok relatív felülreprezentáltsága volt jellemző (lásd az 1. ábrát). Az NF1 és a sporadikus csoportban nem volt szignifikáns különbség a tumorok térfogatában .

1. ábra

Tumorok gyakorisága elhelyezkedés szerint.

Az összes123 beteg 5 éves túlélése 51% volt, és az NF1-es betegeknél szignifikánsan rosszabb volt, mint a sporadikus MPNST-kben szenvedőknél (32% versus 60%; ). 13 betegnél (11%)volt IUCC-TNM IV. stádiumú betegség (metasztázisok a diagnózis felállításakor). A IV. stádiumú betegség gyakoribb volt az NF1-es betegeknél (15%), mint a sporadikus tumoros betegeknél (9%), de az NF1 még mindig szignifikánsan rosszabb 5 éves túléléssel járt, ha a IV. stádiumú betegséggel rendelkező betegeket kivették az elemzésből (33% versus 63%; )(lásd 2. ábra).

2. ábra

Kaplan-Meier-túlélés a diagnóziskor áttét nélküli betegeknél.

A többi tényező hatását a diagnóziskor áttét nélküli betegek csoportjában a túlélésre Kaplan-Meier-elemzéssel vizsgálták, és az 1. táblázat dokumentálja.

Két tényező maradt szignifikáns a többváltozós Cox-regressziós elemzés során. A 200 ml térfogatú tumorok szignifikánsan jobb prognózissal rendelkeztek (HR 0,355, 95% CI 0,15-0,82, )mint a nagyobb tumorok, és az NF1 tumorok szignifikánsan rosszabb prognózissal társultak a sporadikusan előforduló tumorokhoz képest (HR 1,811, 95% CI 1,175-2,791, ).

A helyi kezelés 94%-ban műtétet és61%-ban sugárkezelést foglalt magában. Kemoterápiára 26%-ban került sor. Az NF1 csoportból 2/33 (94%), a nem NF1 csoportból 5/90 (94%) kapott műtétet. Az NF1 csoportból 20/33 (65%) és a nem NF1 csoportból 55/90 (61%) kapott sugárterápiát. A kezelés típusa nem volt jelentős hatással a túlélésre. Az NF1 és a sporadikus tumorok hasonló arányban értek el megfelelő kimetszési margót (31% versus 28%). Helyi kiújulás 24 betegnél fordult elő. Amennyiben megkísérelték a műtétet, a betegek 28%-ánál sikerült megfelelő műtéti margót elérni, közülük 6%-nál alakult ki helyi kiújulás. A betegek fennmaradó 72%-ánál, akiknél nem sikerült megfelelő műtéti margót elérni, a helyi kiújulás aránya 30% volt. Ez a különbség a helyi kiújulásban statisztikailag szignifikáns volt a chi-négyzet teszt segítségével .

Bár a helyi kiújulásban szenvedő betegeknél tendencia mutatkozott a rosszabb túlélés felé, ez nem érte el a statisztikai szignifikanciát. Tendenciát figyeltek meg a rosszabb, helyi kiújulás nélküli túlélés felé az NF1-ben (5 éves túlélés70%, szemben a sporadikus tumorok 81%-ával), de ez nem érte el a statisztikai szignifikanciát.

4. Megbeszélés

Az MPNST-k relatív ritkasága miatt kevés nagy tanulmány készült a túlélésről, és az 5 éves túlélésről beszámolók nem következetesek, a túlélési arányok 39-85% között mozognak. A mi 51%-os teljes túlélésünk ebbe a tartományba esik. Hasonlóan kevés az egyetértés abban a kérdésben, hogy az NF1 független indikátora-e a rossz prognózisnak vagy sem. Számos tanulmány nem jelent szignifikáns különbséget a 2 csoport között. Mások, köztük ez a tanulmány is, az NF1-es betegek rosszabb kimeneteléről számolnak be. Azt feltételezik, hogy az NF1-es betegeknél nagyobb valószínűséggel jelentkezik későn az MPNST, mert őket talán nem aggasztja annyira az új duzzanatok megjelenése, mint a lakosság többi részét. Vizsgálatunkban az NF1-es betegek nagyobb százalékának volt áttétes betegsége a megjelenéskor (15% szemben a 9%-kal), de még ha ezeket az eseteket ki is zártuk az elemzésből, a fennmaradó 110 betegre vonatkozó vizsgálatunk az NF1-es betegek 5 éves túlélési arányát csak fele olyan jónak mutatta, mint a sporadikus daganatos betegekét. Az NF1 a rossz prognózis független előrejelzője volt a többváltozós elemzés során is. Az NF1-es betegek rosszabb prognózisának lehetséges magyarázatai között szerepelnek az e két csoportban kialakuló daganatok genetikai profiljának különbségei, amelyek befolyásolhatják az agresszív potenciált. Más rákos megbetegedések, mint például az emlő- és petefészekrák, szintén rosszabb prognózist mutattak familiáris esetekben a sporadikusan előforduló esetekhez képest.

Az NF1-es betegeknél az MPNST-k kialakulásának becsült élettartam-kockázata meghaladja a 10%-ot, és az NF1-eseknél szignifikánsan rosszabb túlélési esélyeket mutató eredményeinkkel együtt hangsúlyozza az e daganatok által jelentett kockázatot, valamint az önelégültség veszélyét az új fájdalom- vagy duzzanatos epizódok miatt ezeknél az egyéneknél.

Ez a jelentés egyértelműen bizonyítja, hogy az NF1-es betegeknél lényegesen fiatalabb korban diagnosztizálnak rosszindulatú daganatot, mint a sporadikus daganatos betegeknél, és összhangban van más tanulmányokkal. Ez tükrözi az NF1 familiáris neoplasztikus jellegét, amely jó- és rosszindulatú daganatokra egyaránt hajlamosít. Az NF1 gént 1987-ben azonosították, és tumorszuppresszor génként működik. Más familiáris neoplasztikus tulajdonságok is életkorfüggő rosszindulatú elváltozást mutatnak fiatalabb életkorban, mint az általános populációban .

Az egyváltozós elemzés során a tumor térfogata, stádiuma és helye szintén jelentős túlélési előrejelzőnek bizonyult. A tumor térfogata volt az egyetlen olyan tényező, amely az NF1-gyel együtt szignifikáns maradt a multivariáns elemzés során. A szövettani fokozat nem mutatott összefüggést a túléléssel; az eredmény azonban torz lehetett az alacsony fokú daganatok kis száma (15/129) miatt. A Hagel és munkatársai által nemrégiben közzétett adatok alátámasztják megállapításainkat, miszerint az NF1 csoport fiatalabb, több tengelyirányban elhelyezkedő tumorral rendelkezik, és rosszabb a prognózisa. Érdekes módon bizonyítékot mutattak be arra, hogy az NF1-hez társuló tumorok szövettana különbözik a sporadikus típustól. Ez magyarázhatja, hogy miért nem láttunk összefüggést a szövettani fokozat és a túlélés között. Azt feltételezték, hogy ha egy új osztályozási rendszer az NF1-et független diagnosztikusként tartalmazná, akkor talán a fokozat és a túlélés korrelálna.

Nem volt megfigyelhető különbség a tumortérfogat között a sporadikus és az NF1 csoportban. A biológiától függetlenül a kis térfogatú tumor jobb prognózist biztosít, mivel nagyobb az esélye a szélesebb metszéshatárok elérésének.

Megállapítottuk, hogy a felső végtag perifériás részét érintő tumorok a legjobb túléléssel társultak az egyváltozós elemzés alapján. Érdekes módon a lumbosacralis plexusban elhelyezkedő tumorok is kedvezőbb prognózisúnak tűntek. Mivel azonban ez a csoport az összesnek csak 11%-át képviseli, ezt az eredményt óvatosan kell értelmezni. A perifériás alsó végtagi daganatok tették ki az NF1 csoportból származó daganatok legnagyobb részét (32%), és a nagy térfogatú daganatok többségét (58%). Ezek a rossz prognosztikai tényezők az alsó végtagi daganatok csoportjában az egyváltozós helyspecifikus túlélési különbségek eltűnését okozták a többváltozós elemzés során. Más tanulmányok arról számoltak be, hogy a perifériás, nem pedig a centrális elhelyezkedésű tumorok túlélési aránya jobb. Ez valószínűleg abból adódik, hogy ezek a tumorok könnyebben reszekálhatók széles margókkal, vagy azért, mert korábban fedezik fel őket.

A közelmúltban a szakosodott központok pozitronemissziós tomográfiát alkalmaztak az18F-fluorodeoxiglükóz (FDG PET) felvételének kimutatására ezekben a tumorokban. Fisher és munkatársai kimutatták, hogy az FDGPET hasznos eszköz a klinikailag stabil NF1 multiplexiform neurofibromás betegek monitorozásában, mivel előre jelzi, hogy melyek azok, amelyeknél nagyobb a valószínűsége a későbbi gyors növekedésnek. Brenner és munkatársai azt is megállapították, hogy az MPNST-ben szenvedő NF1-betegeknél az FDG PET során a magasabb felvételek szignifikánsan rosszabb túléléssel jártak együtt, míg a tumor szövettani osztályozása nem jelezte előre a kimenetelét.

Az MPNST-k végleges kezelése a tumor sebészi eltávolítását jelenti. Az adjuváns vagyoadjuváns terápiát egyre inkább fontolóra veszik, de nem bizonyult, hogy következetesen javítaná a túlélést. Ebben a vizsgálatban csak öt beteg nem részesült valamilyen műtéti kezelésben.

Jól dokumentált, hogy ezek a daganatok jelentős távolságokra is kiterjedhetnek az idegek mentén, és gyanú esetén fagyasztott metszetet kell végezni az idegrezekció proximális és distális határán a tiszta margók biztosítása érdekében. A 118 betegből 31-nél (26%) sikerült megfelelő műtéti margókat elérni, és e betegek mindössze 6%-ánál alakult ki a daganat helyi kiújulása, szemben a betegek 30%-ával, akiknél a tiszta margókat nem tartották megfelelőnek. Ha a helyi kiújulás mégis bekövetkezett, az rosszabb kimenetellel járt, de a tendencia nem érte el a statisztikai szignifikanciát. Más tanulmányok arról számolnak be, hogy a daganat lokális kontrolljának elmaradása jelentős összefüggést mutat a kezelés sikertelenségével és a rossz kimenetellel.

Az NF1-hez társuló MPNST-ben szenvedő minden beteget a kezelés előtt gondosan stádiumba kell helyezni, és a lágyrészszarkómákban és az NF1-ben egyaránt jártas multidiszciplináris csapatnak kell kezelnie. Azoknál a betegeknél, akiket gyógyító szándékkal kezeltek és marginális reszekciót végeztek, a kiújulási arány alacsony maradt (3/32). Ezért azt javasoljuk, hogy a posztoperatív felügyeletet továbbra is a jelenlegi NICE szarkóma-irányelvekkel és az NF1 konferencia nyilatkozatával összhangban kell tartani.

Azt a következtetést vontuk le, hogy mivel az NF1 az MPNST-k rossz prognózisának független mutatója, azt javasoljuk, hogy ezt vegyék figyelembe a daganat stádiumbeosztása során. Ennek tükrözése érdekében szükség lehet külön stádiumbeosztási rendszerekre a sporadikus és az NF1-asszociált tumorok számára. Mivel a túlélési arány azNF csoportban a tumor térfogatától függött, indokolt lehet ezeknek a betegeknek a rutinszerű szűrése FDG PET-fel és/vagy MRI-vel, ezáltal a lehető legkorábbi időpontban történő stádiumbeállítás és ellenőrzés.