Lo screening dell’antigene prostatico specifico (PSA) è stato ampiamente adottato quasi 30 anni fa, e mentre ha beneficiato molti uomini, ha ancora degli svantaggi intrinseci. I limiti della sensibilità hanno portato a biopsie prostatiche non necessarie e all’individuazione di un cancro alla prostata (PCa) clinicamente insignificante. Lo screening del PSA è iniziato negli anni ’90, causando un aumento dell’incidenza del PCa in quanto più uomini sono stati diagnosticati con una malattia allo stadio iniziale.1 Un effetto collaterale dello screening è stata la diagnosi di una malattia a basso rischio e spesso indolente che ha portato a un sovratrattamento e a una conseguente maggiore morbilità. A causa del potenziale danno da sovratrattamento e dei risultati contrastanti osservati in due importanti studi di screening, la United States Preventive Services Task Force (USPSTF) ha dato allo screening del PCa una raccomandazione “D” nel 2012. 2-4 Il risultato netto è stato una diminuzione dello screening complessivo, con una riduzione del 7,5% dell’incidenza del PCa localizzato ma un aumento dell’1,4% dell’incidenza della malattia metastatica. 5 La decisione dell’USPSTF del 2012 è stata contestata in quanto sia i medici che i loro pazienti hanno trovato questa raccomandazione controversa. Le pratiche di screening individuali sono continuate, anche se le pratiche sono molto varie.6,7 Nel 2017, l’USPTSF ha pubblicato una raccomandazione preliminare di grado “C”, citando una pletora di ragioni per cui i medici dovrebbero discutere lo screening con i candidati appropriati.8 Queste ragioni includevano la scoperta dello studio europeo randomizzato di screening per il cancro alla prostata (ERSPC) di un beneficio continuo dello screening nelle persone di età compresa tra 55 e 69 anni, l’aumento dell’uso della sorveglianza attiva per ridurre il rischio di sovratrattamento e la necessità dello screening nei soggetti più a rischio di PCa, come gli afroamericani e gli uomini con una storia familiare di PCa. La controversia e la confusione tra i medici e i pazienti riguardo allo screening del PSA sottolineano la necessità di un metodo migliore per lo screening del PCa.

La risonanza magnetica multiparametrica

La risonanza magnetica multiparametrica (mpMRI) è un test aggiuntivo che dovrebbe essere incorporato nel workup dei pazienti con PSA elevato non solo per escludere la malattia clinicamente significativa e quindi evitare la biopsia, ma anche per guidare le biopsie verso le lesioni, migliorando l’efficacia della biopsia e aumentando il tasso di rilevamento della malattia clinicamente significativa.

Anche se la mpMRI della prostata rappresenta una modalità di imaging clinicamente utile che permette ai medici di visualizzare le lesioni sospette nella prostata, ha limitazioni intrinseche, come la difficoltà di visualizzare i piccoli tumori (<0,5 mL) e spesso sottostimare le dimensioni delle lesioni. Tuttavia, la mpMRI rimane un potente strumento diagnostico. Una meta-analisi di studi sull’accuratezza della mpMRI nel rilevare il PCa ha rilevato una sensibilità del 44%-87% e un valore predittivo negativo del 92%-94%. 9-11 Essere in grado di visualizzare meglio le lesioni all’interno della prostata ha portato allo sviluppo di sistemi di piattaforme per la biopsia di fusione, consentendo agli urologi di unire l’ecografia (US) in tempo reale e le immagini mpMRI precedentemente memorizzate per individuare più facilmente le lesioni sospette. Utilizzando questo approccio, uno studio prospettico che ha coinvolto 1003 uomini di Siddiqui et al. ha confrontato le biopsie sistematiche con le biopsie guidate dalla fusione e ha riscontrato un accordo tra le biopsie nel 69%.12 Ancora più importante, c’è stata una diminuzione del 17% nel rilevamento della malattia clinicamente insignificante (CI) con un contemporaneo significativo aumento del 30% nel rilevamento della malattia ad alto rischio.12 Una meta-analisi di più studi che ha confrontato le biopsie US transrettali (TRUS) guidate con le biopsie di fusione MRI ha riportato tassi complessivi simili di rilevamento del PCa, ma le biopsie di fusione avevano una migliore sensibilità (91%) per il rilevamento del PCa significativo, evitando il PCa a basso rischio quasi due volte meglio delle biopsie guidate dalla TRUS. 13 Inoltre, è stato dimostrato che le biopsie mirate hanno prestazioni migliori delle biopsie ecografiche transrettali (TRUS) a tutti i livelli di PSA. 14 In uno studio di Shakir et al. su uomini naïve alla biopsia e su uomini con precedenti biopsie negative, le biopsie mirate hanno migliorato le biopsie sistematiche in tutti gli intervalli di PSA, con un tasso di miglioramento che aumentava all’aumentare del PSA.15 Diversi studi hanno dimostrato il beneficio delle biopsie di fusione mpMRI/US rispetto alle sole biopsie TRUS, compreso il miglioramento nella diagnosi di malattie clinicamente significative. Questa tecnica permette agli urologi di rispondere ulteriormente alle critiche che l’USPSTF ha originariamente generato nel 2012.

Mentre l’utilità della mpMRI per guidare e migliorare le biopsie è già stata dimostrata, il suo ruolo nello screening del PCa non ha raggiunto un consenso. Con questo in mente, lo studio PROMIS si è proposto di determinare se la mpMRI fosse superiore alle biopsie sistematiche a 12 carote guidate dalla TRUS per l’individuazione di un PCa significativo dopo lo screening iniziale con PSA. Questo studio multicentrico ha arruolato 576 uomini naïve alla biopsia con sospetto di cancro basato su PSA elevato, esame rettale digitale anormale o storia familiare. Dopo l’arruolamento, tutti i pazienti hanno ricevuto una risonanza magnetica da 1,5 Tesla con biopsia TRUS standard 10-12 e biopsie del nucleo del template prostatico (TPM) ogni 5 mm come gold standard per l’individuazione del cancro.16 Quando si considerano le biopsie TPM in questa coorte, il tasso complessivo di individuazione del cancro (CDR) era del 71% (408 uomini). Per determinare sensibilità e specificità sia per la mpMRI che per le biopsie TRUS, gli autori hanno definito il cancro clinicamente significativo in più modi: Gleason Score (GS) ≥ 4+3 o lunghezza del carcinoma ≥ 6 mm (n=230), GS ≥ 3+4 o lunghezza del carcinoma ≥ 4 mm (n=331), o qualsiasi GS ≥ 3+4 (n= 308).16 Sono state osservate differenze significative nelle capacità predittive quando si confronta la mpMRI con le biopsie TRUS, l’attuale standard di cura. La sensibilità e la specificità della mpMRI nel rilevare la malattia CS variava tra l’87%-93% e il 41%-47% rispetto al 48%-60% e al 96%-99% della biopsia TRUS, rispettivamente. I valori predittivi negativi (NPV) e positivi (PPV) per la malattia clinicamente significativa utilizzando la mpMRI come strumento di screening variavano dal 72%-89% e dal 51%-69%, rispettivamente, con il più alto NPV visto quando si utilizza la definizione più rigorosa di malattia clinicamente significativa (GS ≥ 4+3).16 Quando si confrontano questi valori con la biopsia TRUS, NPV e PPV variavano dal 63%-74% e dal 90%-99%, rispettivamente.16 Questo studio ha dimostrato il chiaro vantaggio della mpMRI nell’escludere una malattia clinicamente significativa, soprattutto con l’aumento dei criteri di significatività. Tutto ciò implica che la mpMRI di screening potrebbe potenzialmente evitare biopsie inutili. Questi autori hanno previsto che se solo gli uomini con risultati di imaging positivi (punteggio Likert ≥ 3) fossero stati sottoposti a biopsia, 158 (27%) uomini sarebbero stati risparmiati da una biopsia.16 Inoltre, ci sarebbe stata una riduzione del 5%-21% dei tumori clinicamente insignificanti rilevati e un aumento del rilevamento di tumori significativi fino al 18%, supponendo che la mpMRI abbia portato a biopsie di fusione con tassi di rilevamento del cancro simili alla mappatura del modello.16

Altri studi hanno esaminato il NPV della mpMRI. In uno studio su 100 campioni di prostatectomia radicale istologicamente mappati, 99/100 pazienti avevano lesioni identificate sulla mpMRI preoperatoria. 10 Tuttavia, quando si esaminano i campioni su una base per lesione, 26 (16%) delle lesioni totali (tutte GS ≥ 3+4) sono state mancate.10 Un altro studio, di Rais-Bahrami et al., ha valutato l’utilità clinica della mpMRI come complemento allo screening con PSA e ha scoperto che rispetto al solo PSA, l’aggiunta della mpMRI ha aumentato l’area sotto la curva (AUC) da 0,66 a 0,80 nel rilevamento del PCa di qualsiasi GS in uomini biopsia-naïve.17 Con la preoccupazione sia dell’USPSTF che degli urologi circa la mancanza di sensibilità dello screening con PSA, l’aggiunta della mpMRI è diventata un test prezioso per aumentare la sensibilità e quindi affrontare questa preoccupazione.

Sparando gli uomini dalle biopsie prostatiche non necessarie, si eviteranno le complicazioni che possono venire con la procedura e si eviterà la diagnosi della malattia di basso grado. Pertanto, evitando la biopsia, gli uomini non saranno esposti al rischio di morbosità comuni delle biopsie prostatiche (ad esempio, ematuria, disagio perineale/rettale o ritenzione urinaria) e complicazioni infettive potenzialmente fatali, come la sepsi. Uno studio pubblicato nel 2011 da Steensels et al. ha rilevato che, rispetto ai dati dei 6 anni precedenti, l’incidenza di Escherichia coli resistente al fluorochinolone era aumentata al 22% e il tasso di ospedalizzazione per complicazioni infettive era triplicato al 3%.18 Gli eventi avversi sono stati osservati solo in 44 uomini, con 8 (1%) casi di sepsi e 58 (10%) episodi di ritenzione urinaria.

Con la mpMRI della prostata, gli urologi hanno un potente strumento per guidare non solo quando fare la biopsia, ma anche dove farla. Nonostante la maggiore accuratezza nell’individuare le lesioni tumorali, c’è un dibattito su quando e come incorporare la mpMRI nella pratica clinica a causa del costo iniziale della mpMRI. Attualmente, la mpMRI e la biopsia di fusione sono raccomandate da esperti sia in urologia che in radiologia per i pazienti con una precedente biopsia sistematica negativa e PSA in continuo aumento o sospetto di PCa.19 L’aspetto più negativo dello screening mpMRI è il costo. Molti urologi ed esperti di politica sanitaria si sono chiesti se una mpMRI iniziale sarà più efficace in termini di costi o meno nel trovare un cancro clinicamente più significativo ed evitare il continuo e inutile workup del cancro mancante. Faria et al. hanno utilizzato il CDR della malattia clinicamente significativa e insignificante di una coorte all’interno dello studio PROMIS per esaminare i costi a breve e a lungo termine della mpMRI iniziale per i pazienti con un PSA elevato. 20 Utilizzando questi pazienti, è stata applicata la modellazione dei costi e della qualità della vita per determinare la strategia più conveniente per qualità dell’anno di vita.20 Gli esiti previsti e i costi della malattia localizzata e metastatica sono stati stimati sulla base dei dati degli studi PIVOT e STAMPEDE.20-22 Sono stati modellati percorsi di sequenziamento multipli di mpMRI e biopsia per massimizzare il CDR della malattia clinicamente significativa, limitando nel contempo i costi. Massimizzando la qualità degli anni di vita (QALY) per unità di prezzo, l’analisi ha determinato che l’ottenimento di una risonanza magnetica iniziale e fino a 2 biopsie di fusione in seguito era più conveniente. Usando questo algoritmo, l’85% di tutti i tumori clinicamente significativi sarebbe stato diagnosticato. Questa analisi dei costi è simile a un altro studio di modellazione di de Rooij et al. Questi autori hanno esaminato il costo del workup iniziale e continuato di un ipotetico paziente con un PSA elevato (> 4 ng/mL) e qualsiasi trattamento successivo per il PCa supponendo che avesse una mpMRI iniziale con biopsia di fusione rispetto a un workup standard con biopsia TRUS sistematica.23 Questo studio ha trovato un costo quasi simile tra la mpMRI upfront e la biopsia TRUS standard (€2423 vs. €2392).23 Tuttavia, quando si aggiusta per il QALY, la mpMRI upfront era più conveniente. 23

Un altro ostacolo all’uso diffuso della mpMRI prostatica nello screening è la necessità di una formazione dedicata sia dei radiologi che degli urologi per essere in grado di eseguire e interpretare accuratamente la mpMRI. È necessario un addestramento specializzato per ottenere correttamente immagini RM di qualità, determinare le lesioni di indice e i punteggi di Gleason, oltre a sviluppare una crescente fiducia nell’identificazione di specifiche posizioni tumorali all’interno della prostata. 24 La variabilità tra lettori inesperti può essere osservata quando i pazienti vengono inviati a centri di cura terziari con uroradiologi dedicati. Uno studio di Hansen et al. ha dimostrato che il disaccordo tra i centri si è verificato il 54% delle volte.25 Uroradiologi più esperti hanno ridotto la sovralettura delle lesioni, e questo ha migliorato sia il NPV che il PPV della mpMRI.25 Fortunatamente, dopo un training dedicato all’interpretazione della mpMRI, l’accordo inter-osservatore è buono e migliora ulteriormente con l’uso del sistema di punteggio Prostate Imaging and Reporting Data Systems, versione 2 (PI-RADSv2).26 Questa affidabilità nella refertazione è evidenziata nello studio PROMIS, che ha avuto un accordo inter-osservatore dell’80% tra i referti della mpMRI.16

Sommario

Anche se gli esperti raccomandano già la mpMRI per i pazienti con un continuo sospetto di cancro e una precedente biopsia negativa, sembrano esserci enormi benefici associati all’incorporazione della mpMRI nello screening del PSA per i pazienti biopsia-naïve. Allo stesso tempo, gli urologi eviteranno la sovradiagnosi e il trattamento del PCa di basso grado ed eviteranno anche le complicazioni procedurali riducendo le biopsie TRUS. I risultati dello studio PROMIS mostrano che la mpMRI supera significativamente le biopsie sistematiche nella capacità di escludere una malattia clinicamente significativa. La mpMRI non solo può escludere la malattia di alto grado nella maggior parte degli uomini e risparmiare loro biopsie non necessarie, ma gli uomini con evidenza di PCa possono sottoporsi a una biopsia mirata di fusione MRI/US con una migliore accuratezza rispetto alla TRUS standard. L’argomento contro la risonanza magnetica anticipata è sempre stato incentrato sul costo. Tuttavia, dopo aver calcolato il costo della malattia di alto grado mancata, molteplici studi di modellazione hanno ora dimostrato che, quando si aggiusta la qualità della vita, la risonanza magnetica precoce è più efficace dal punto di vista dei costi. Questi studi dimostrano le prove a sostegno dell’incorporazione della mpMRI nel protocollo di screening per i pazienti con PSA elevato o sospetto di PCa per una migliore diagnosi sia prima che durante una biopsia mirata. La mpMRI negativa dovrebbe scoraggiare la biopsia prostatica a causa della bassa resa per la malattia significativa e per evitare il crescente tasso di complicazioni infettive.

Autori

Jonathan B. Bloom, MD1

Graham R. Hale, BS1

Samuel A. Gold, BA1

Kareem N. Rayn, BS1

Vladimir Valera, MD1

Bradford J. Wood, MD3

Baris Turkbey, MD2

Peter L. Choyke, MD2

Peter A. Pinto, MD1

1Urologic Oncology Branch, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD

2Molecular Imaging Program, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD

3Center for Interventional Oncology, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD

Autore corrispondente: Peter A. Pinto, MD, Istituto Nazionale del Cancro, Bethesda, Maryland. Indirizzo e-mail: [email protected]

1. Cooperberg MR, Lubeck DP, Meng MV, et al. The changing face of low-risk prostate cancer: trends in clinical presentation and primary management. J Clin Oncol. 2004;22:2141-2149.

2. Moyer VA, Forza USPST. Screening per il cancro alla prostata: Dichiarazione di raccomandazione della U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2012;157:120-134.

3. Schroder FH, Hugosson J, Roobol MJ, et al. Screening e mortalità da cancro alla prostata: risultati dello studio randomizzato europeo di screening per il cancro alla prostata (ERSPC) a 13 anni di follow-up. Lancet. 2014;384(9959):2027-2035.

4. Pinsky PF, Prorok PC, Yu K, et al. Risultati estesi di mortalità per lo screening del cancro alla prostata nello studio PLCO con follow-up mediano di 15 anni. Cancer. 2017;123:592-599.

5. Houston KA, King J, Li J, Jemal A. Tendenze nei tassi di incidenza del cancro alla prostata e prevalenza dello screening dell’antigene prostatico specifico per stato socioeconomico e regioni negli Stati Uniti, 2004-2013. J Urol. 2017; published online ahead of print.

6. Squiers LB, Bann CM, Dolina SE, et al. Test dell’antigene prostatico specifico: risposte degli uomini alla raccomandazione 2012 contro lo screening. Am J Prev Med. 2013;45:182-189.

7. Hutchinson R, Akhtar A, Haridas J, et al. Test e modelli di riferimento negli anni che circondano la raccomandazione US Preventive Services Task Force contro lo screening dell’antigene prostatico specifico. Cancer. 2016;122:3785-3793.

8. Bibbins-Domingo K, Grossman DC, Curry SJ. La US Preventive Services Task Force 2017 Draft Recommendation Statement on Screening for Prostate Cancer: Un invito alla revisione e al commento. JAMA. 2017;317:1949-1950.

9. Futterer JJ, Briganti A, De Visschere P, et al. Il cancro alla prostata clinicamente significativo può essere rilevato con la risonanza magnetica multiparametrica? Una revisione sistematica della letteratura. Eur Urol. 2015;68:1045-1053.

10. Borofsky S, George AK, Gaur S, et al. Cosa ci manca? Falsi cancri negativi all’imaging multiparametrico MR della prostata. Radiologia. 2017:152877.

11. Vargas HA, Hotker AM, Goldman DA, et al. Raccomandazioni aggiornate di reporting e dati di imaging della prostata (PIRADS v2) per il rilevamento del cancro alla prostata clinicamente significativo utilizzando la risonanza magnetica multiparametrica: valutazione critica utilizzando la patologia whole-mount come standard di riferimento. Eur Radiol. 2016;26:1606-1612.

12. Siddiqui MM, Rais-Bahrami S, Turkbey B, et al. Confronto tra biopsia guidata da fusione MR/ultrasuoni e biopsia guidata da ultrasuoni per la diagnosi di cancro alla prostata. JAMA. 2015;313:390-397.

13. Schoots IG, Roobol MJ, Nieboer D, et al. La biopsia mirata con risonanza magnetica può migliorare l’accuratezza diagnostica dell’individuazione del cancro alla prostata significativo rispetto alla biopsia transrettale standard guidata dagli ultrasuoni: una revisione sistematica e meta-analisi. Eur Urol. 2015;68:438-450.

14. Shakir NA, George AK, Siddiqui MM, et al. Identificazione dei livelli di soglia dell’antigene specifico della prostata per ottimizzare l’individuazione del cancro alla prostata clinicamente significativo mediante biopsia guidata da risonanza magnetica/ultrasuoni di fusione. J Urol. 2014;192:1642-1648.

15. Raskolnikov D, George AK, Rais-Bahrami S, et al. Risonanza magnetica multiparametrica e biopsia guidata dall’immagine per rilevare l’invasione della vescicola seminale dal cancro alla prostata. J Endourol. 2014;28:1283-1289.

16. Ahmed HU, El-Shater Bosaily A, Brown LC, et al. Accuratezza diagnostica della risonanza magnetica multiparametrica e biopsia TRUS nel cancro della prostata (PROMIS): uno studio di conferma di convalida in coppia. Lancet. 2017;389(10071):815-822.

17. Rais-Bahrami S, Siddiqui MM, Vourganti S, et al. Valore diagnostico della risonanza magnetica biparametrica (MRI) come aggiunta alla rilevazione basata sull’antigene prostatico specifico (PSA) del cancro alla prostata negli uomini senza biopsie precedenti. BJU Int. 2015;115:381-388.

18. Steensels D, Slabbaert K, De Wever L, et al. E. coli resistente al fluorochinolone nella flora intestinale di pazienti sottoposti a biopsia prostatica guidata da ultrasuoni transrettale: dobbiamo rivalutare le nostre pratiche per la profilassi antibiotica? Clin Microbiol Infect. 2012;18:575-581.

19. Rosenkrantz AB, Verma S, Choyke P, et al. Risonanza magnetica della prostata e biopsia mirata con risonanza magnetica in pazienti con una precedente biopsia negativa: una dichiarazione di consenso dell’AUA e del SAR. J Urol. 2016;196:1613-1618.

20. Faria R, Soares MO, Spackman E, et al. Ottimizzare la diagnosi di cancro alla prostata nell’era della risonanza magnetica multiparametrica: Un’analisi costo-efficacia basata sul Prostate MR Imaging Study (PROMIS). Eur Urol. 2017; published online ahead of print.

21. James ND, Spears MR, Clarke NW, et al. Sopravvivenza con cancro alla prostata metastatico di nuova diagnosi nella “Docetaxel Era”: Dati da 917 pazienti nel braccio di controllo dello studio STAMPEDE (MRC PR08, CRUK/06/019). Eur Urol. 2015;67:1028-1038.

22. Wilt TJ, Brawer MK, Jones KM, et al. Prostatectomia radicale rispetto all’osservazione per il cancro alla prostata localizzato. N Engl J Med. 2012;367:203-213.

23. de Rooij M, Crienen S, Witjes JA, et al. Cost-effectiveness of magnetic resonance (MR) imaging and MR-guided targeted biopsy versus systematic transrectal ultrasound-guided biopsy in diagnosing prostate cancer: a modelling study from a health care perspective. Eur Urol. 2014;66:430-436.

24. Garcia-Reyes K, Passoni NM, Palmeri ML, et al. Rilevamento del cancro alla prostata con la risonanza magnetica multiparametrica (mpMRI): effetto dell’educazione del lettore dedicato sull’accuratezza e la fiducia della diagnosi di cancro all’indice e anteriore. Abdom Imaging. 2015;40:134-142.

25. Hansen NL, Koo BC, Gallagher FA, et al. Confronto delle letture di seconda opinione iniziale e centro terziario di risonanza magnetica multiparametrica della prostata prima di ripetere la biopsia. Eur Radiol. 2017;27:2259-2266.

26. Purysko AS, Bittencourt LK, Bullen JA, et al. Accuratezza e accordo interosservatore per il Prostate Imaging Reporting and Data System, versione 2, per la caratterizzazione delle lesioni identificate sulla RM multiparametrica della prostata. AJR Am J Roentgenol. 2017;209:339-349.