Test di confronto tra antibiotici
Gli antibiotici sono chiaramente utili nelle esacerbazioni moderate o gravi della BPCO. Tuttavia, rimane una notevole controversia sulla scelta degli antibiotici, soprattutto per la terapia empirica iniziale delle esacerbazioni. La maggior parte delle esacerbazioni oggi sono trattate senza ottenere la batteriologia dell’espettorato e con la tendenza alla terapia antibiotica di breve durata, questa scelta empirica iniziale diventa spesso l’unica scelta fatta di antibiotici nelle esacerbazioni. I risultati delle prove di confronto degli antibiotici dovrebbero guidare le raccomandazioni per gli antibiotici empirici appropriati nelle esacerbazioni. Tuttavia, anche se la letteratura è piena di tali studi, nella stragrande maggioranza, la scelta dell’antibiotico non sembra influenzare il risultato clinico. Tuttavia, si vedono differenze nei tassi di eradicazione batteriologica tra gli antibiotici, con una dissociazione tra i risultati clinici e batteriologici. Questi risultati sono contrari alle aspettative che gli antibiotici con una migliore efficacia antimicrobica in vitro e in vivo e migliori caratteristiche farmacodinamiche e farmacocinetiche dovrebbero mostrare risultati clinici superiori. Un esame più attento del disegno della sperimentazione di questi studi rivela diverse carenze che offrono potenziali spiegazioni per questo paradosso (Tabella 53.5) . Molte di queste carenze sono legate al fatto che questi studi vengono eseguiti per l’approvazione normativa dei farmaci, quindi sono progettati per dimostrare la non inferiorità piuttosto che le differenze tra i due antibiotici. Di fronte a questo grande corpo di dati che dimostrano l’equivalenza clinica, non è sorprendente che diverse linee guida non differenziano tra gli antibiotici per la terapia delle esacerbazioni.
Tabella 53.5. Limiti degli studi pubblicati sugli antibiotici controllati con placebo nelle esacerbazioni acute della BPCO.
| Limitazione del disegno dello studio | Potenziali conseguenze |
|---|---|
| Piccolo numero di soggetti | Errore di tipo 2 |
| Soggetti con BPCO lieve o non sottostante inclusi | Efficacia globale percepita degli antibiotici diminuita |
| Esacerbazioni non batteriche incluse | Tipo 2 |
| Endpoints confrontati a 3 settimane dopo l’insorgenza | –
La risoluzione spontanea attenua le differenze tra i bracci – Clinicamente irrilevante come la maggior parte decisioni sull’efficacia degli antibiotici vengono prese prima |
| Velocità di risoluzione non misurata | Endpoint clinicamente rilevante non valutato |
| Mancanza di un follow-uplungo termine di follow-up | Tempo alla prossima esacerbazione non valutato |
| Resistenza antibiotica ad agenti con limitata efficacia antimicrobica in vitro | Efficacia globale percepita degli antibiotici |
| Poco penetranti gli antibiotici usati nei tessuti respiratori | Efficacia globale percepita degli antibiotici |
| Terapia concomitante non controllata | Piastre non rilevate nell’uso della terapia concomitante |
Riprodotto con il permesso di Ref. .
La maggior parte delle prove di confronto tra antibiotici sono sottopotenziate per rilevare le differenze tra gli antibiotici. Tuttavia, a causa dei requisiti normativi, questi studi sono condotti in modo molto simile e in popolazioni di pazienti simili. Questo rende questi studi molto adatti a un approccio meta-analitico. Dimopoulos et al. hanno utilizzato tale approccio per determinare se ci fosse qualche differenza nei risultati clinici tra gli antibiotici di prima linea (amoxicillina, ampicillina, pivampicillina, trimetoprim/sulfametossazolo e doxiciclina) e gli antibiotici di seconda linea (amoxicillina/clavulanato, macrolidi, cefalosporine di seconda o terza generazione e fluorochinoloni) nel trattamento delle esacerbazioni della bronchite cronica. Hanno identificato 12 studi randomizzati controllati che avevano arruolato 2261 pazienti, 10 di questi studi includevano le penicilline come antibiotico di prima linea. Solo un singolo studio con trimetoprim/sulfametossazolo e doxiciclina è stato incluso. Nei pazienti valutabili clinicamente, gli antibiotici di prima linea erano efficaci solo la metà degli antibiotici di seconda linea con un odds ratio per il successo del trattamento clinico di 0,51 (95% CI, 0,34-0,75). Questo risultato è stato coerente in diverse analisi di sensibilità, con l’eccezione degli studi pubblicati prima del 1991, dove la differenza tra gli antibiotici di prima linea e di seconda linea non è stata vista. Non c’era alcuna differenza tra gli antibiotici di prima linea e di seconda linea negli effetti avversi.
Questa meta-analisi fornisce ulteriori prove che la scelta degli antibiotici fa la differenza nel trattamento delle esacerbazioni. Il successo del trattamento simile per gli antibiotici di prima linea e di seconda linea nelle prove prima del 1991 ma non dopo il 1991, suggerisce che l’emergere della resistenza nei patogeni batterici causali (H. influenzae, M. catarrhalis, S. pneumoniae) è responsabile dei risultati di questa meta-analisi. A causa del numero limitato di studi in cui gli antibiotici di prima linea non erano penicilline, i risultati di questa meta-analisi si applicano principalmente alle penicilline. Sulla base di questa meta-analisi, le raccomandazioni di usare amoxicillina e ampicillina nel trattamento delle esacerbazioni non possono essere supportate.
Questi ricercatori hanno anche eseguito una meta-analisi simile dove hanno confrontato gli antibiotici di seconda linea, i macrolidi, i fluorochinoloni e l’amoxicillina/clavulanato in modo simile. In questa analisi di 19 studi randomizzati controllati che avevano arruolato 7405 pazienti, non sono state trovate differenze tra questi agenti nel successo del trattamento clinico definito in modo convenzionale.
Oltre a queste meta-analisi, aggiunte gradite alla letteratura sul trattamento antibiotico delle esacerbazioni sono due recenti studi di confronto antibiotico che sono stati progettati come studi di superiorità. Hanno anche misurato alcuni end-points non convenzionali ma clinicamente rilevanti. Lo studio GLOBE (Gemifloxacin and Long term Outcome of Bronchitis Exacerbations), uno studio randomizzato in doppio cieco, ha confrontato un fluorochinolone, la gemifloxacina, con un macrolide, la claritromicina. La fine della terapia e le valutazioni dei risultati a lungo termine sono state fatte agli intervalli di tempo convenzionali di 10-14 giorni e 28 giorni. Queste valutazioni, in linea con la maggior parte degli studi di confronto tra antibiotici, non hanno dimostrato differenze statisticamente significative nei due bracci, con tassi di successo clinico dell’85,4% e dell’84,6% rispettivamente per la gemifloxacina e la claritromicina. Anche in linea con studi simili, il successo batteriologico, misurato come eradicazione e presunta eradicazione, era significativamente più alto con la gemifloxacina (86,7%) rispetto alla claritromicina (73,1%).
I pazienti con un esito clinico positivo a 28 giorni sono stati arruolati in un periodo di follow-up per un totale di 26 settimane di osservazione. In questo periodo di tempo, gli esiti primari erano il tasso di esacerbazioni ripetute, i ricoveri per malattia respiratoria e le misure di qualità della vita correlate alla salute. Un tasso significativamente più basso di esacerbazioni ripetute è stato osservato con la gemifloxacina, con il 71% dei pazienti rimasti liberi da esacerbazioni a 26 settimane rispetto al 58,5% nel braccio della claritromicina. La riduzione del rischio relativo per la ricorrenza dell’esacerbazione è stata del 30%. Il tasso di ospedalizzazione per malattie del tratto respiratorio nelle 26 settimane era anche inferiore nei pazienti trattati con gemifloxacina rispetto a quelli trattati con claritromicina (2,3% contro 6,3%, p=0,059). I pazienti che sono rimasti liberi da recidive nel periodo di 26 settimane hanno riacquistato una maggiore qualità di vita legata alla salute rispetto a quelli che hanno avuto una riacutizzazione. Questo studio dimostra chiaramente che i risultati clinici convenzionali a medio termine non sono adatti a misurare le differenze tra gli antibiotici nelle esacerbazioni. Se il periodo di follow-up di 26 settimane non fosse stato incluso nello studio GLOBE, le differenze significative nei due bracci di trattamento negli esiti clinicamente rilevanti della ricorrenza delle esacerbazioni e dell’ospedalizzazione respiratoria sarebbero state mancate.
Lo studio MOSAIC è un altro recente studio di confronto degli antibiotici nelle esacerbazioni della BPCO. I pazienti in questo studio sono stati randomizzati a un fluorochinolone, moxifloxacina o alla terapia standard (che potrebbe essere una delle seguenti: amoxicillina, cefuroxime o claritromicina). Diverse caratteristiche di progettazione uniche di questo studio sono degne di nota, che si riferiscono alle osservazioni fatte in questo studio e impostare lo standard per i futuri studi di confronto antibiotico in questa malattia. Il numero di pazienti arruolati era molto più grande degli studi precedenti, al fine di fornire una potenza adeguata per dimostrare la superiorità. I pazienti sono stati arruolati quando erano stabili per stabilire una linea di base come confronto per distinguere in modo affidabile tra miglioramento clinico (miglioramento sufficiente a non richiedere un ulteriore trattamento antibiotico) e cura clinica (miglioramento dei sintomi alla linea di base) dopo il trattamento. Una proporzione sostanziale dei pazienti arruolati aveva uno o più fattori di rischio che predispongono a un cattivo risultato, come discusso di seguito. I pazienti sono stati seguiti fino a 9 mesi dopo la randomizzazione per fornire una stima della recidiva dell’esacerbazione.
In linea con i soliti studi di confronto degli antibiotici, la moxifloxacina e la terapia standard erano equivalenti (88% contro 83%) per il successo clinico (risoluzione e miglioramento) a 7-10 giorni dopo la fine della terapia. Tuttavia, la terapia con moxifloxacina è stata associata a un tasso di guarigione clinica superiore (definito come risoluzione dei sintomi al basale, piuttosto che semplicemente miglioramento) rispetto alla terapia standard (71% contro 63%), nonché a una risposta batteriologica superiore (91,5% contro 81%). Sono stati esaminati diversi altri end-point non convenzionali a priori. Il trattamento con moxifloxacina ha portato a un numero significativamente inferiore di cicli di terapia antibiotica aggiuntiva (8% contro 14%) e un tempo prolungato alla prossima esacerbazione (131 contro 104 giorni). Un end-point composito di fallimento clinico, richiesta di ulteriori antibiotici e recidiva di esacerbazione ha dimostrato una chiara differenza tra i due bracci, con la moxifloxacina statisticamente superiore alla terapia standard fino a 5 mesi di follow-up. Come con lo studio GLOBE, se il successo clinico convenzionale sarebbe stato misurato solo in questo studio, tutte le altre differenze significative nei due bracci non sarebbero state scoperte.
Le prove GLOBE e MOSAIC dimostrano che la superiorità microbiologica in vitro così come le migliori proprietà farmacocinetiche/farmacodinamiche nel tratto respiratorio dei fluorochinoloni si traduce in una maggiore efficacia in vivo nel trattamento delle esacerbazioni. Gli antibiotici per l’esacerbazione hanno risultati molto simili per l’end-point normativo standard del successo clinico a 7-14 giorni dopo la fine della terapia. Questo end-point standard non solo manca di potere discriminatorio, ma ha anche poca rilevanza clinica. La maggior parte delle decisioni sui benefici degli antibiotici in ambito clinico vengono prese entro la prima settimana di terapia. Le differenze tra gli antibiotici sono percepibili quando si considerano end-point clinicamente rilevanti come la velocità di risoluzione, la cura clinica, la necessità di ulteriori antimicrobici e il tempo alla prossima esacerbazione.