Abstract

L’uso di atenololo può essere associato a ritardo di crescita quando viene somministrato in gravidanza, anche se la relazione con il trimestre di inizio, la durata del trattamento, e il suo uso come monoterapia è ancora incerta. Per confrontare l’esito ostetrico e fetale tra le donne che ricevono atenololo (come monoterapia) e altre monoterapie di farmaci antipertensivi, e anche per indagare l’effetto della durata del trattamento sulla crescita fetale, abbiamo eseguito uno studio di coorte retrospettivo di 312 gravidanze in 223 donne che frequentano una clinica di ipertensione prenatale. L’atenololo (come monoterapia) è stato dato in 78 gravidanze (25,0%), altri tipi di farmaci antipertensivi come monoterapia sono stati dati in 53 gravidanze (17,0%), e combinazioni di farmaci multipli sono stati dati in 90 gravidanze (28,8%). In 91 gravidanze (29,2%) non sono stati somministrati farmaci antipertensivi. L’atenololo è risultato associato a valori più bassi di peso alla nascita e di indice ponderale, con una tendenza verso una maggiore prevalenza di parto pretermine (<37 settimane) e di bambini piccoli per età gestazionale rispetto ad altri farmaci antipertensivi in monoterapia, o a nessun trattamento. L’effetto avverso dell’atenololo era più pronunciato nelle donne che ricevevano il farmaco all’inizio della gravidanza e che continuavano il farmaco per una durata più lunga. In conclusione, l’atenololo dovrebbe essere evitato nelle prime fasi della gravidanza e somministrato con cautela nelle fasi successive, poiché è associato a un ritardo della crescita fetale, che è legato alla durata del trattamento. Am J Hypertens 1999;12:541-547 © 1999 American Journal of Hypertension, Ltd.

Diverse classi di farmaci antipertensivi sono state studiate nel trattamento dei disturbi ipertensivi in gravidanza, compresi i bloccanti dei β-adrenocettori (come propanololo,1-3 metoprololo,4,5 oxprenololo,6,7 pindololo,8 labetalolo9-11 e atenololo,12,13 α-metildopa,7,9,14,15 calcioantagonisti,16,17 e idralazina.10,18,19

L’uso del trattamento antipertensivo in gravidanza è pensato principalmente per prevenire un esito materno avverso da ipertensione grave, come l’emorragia cerebrale. Ci sono meno prove, tuttavia, che l’esito fetale nelle gravidanze ipertese è inequivocabilmente influenzato dal trattamento, come gli studi che sono stati condotti non sono stati sufficientemente grandi. Infatti, ci sono alcune prove che il trattamento con atenololo può causare un ritardo della crescita intrauterina quando viene somministrato all’inizio della gravidanza.13 In un rapporto preliminare su una popolazione di donne incinte con disturbi ipertensivi del nostro centro, abbiamo anche dimostrato che l’uso di atenololo all’inizio della gravidanza era associato a un basso peso alla nascita e a valori dell’indice ponderale rispetto alle donne che non avevano ricevuto alcun trattamento,20 ma non abbiamo tenuto conto della durata del trattamento o di più regimi farmacologici.

L’obiettivo del presente studio era, in primo luogo, di studiare l’esito ostetrico e fetale nelle gravidanze complicate da disturbi ipertensivi, tra le donne che ricevono atenololo (come monoterapia), altri agenti antipertensivi come monoterapia, o più regimi di farmaci antipertensivi; e in secondo luogo, per indagare l’effetto della durata del trattamento con atenololo sulla crescita fetale.

Pazienti e metodi

È stato eseguito uno studio retrospettivo di coorte da un database computerizzato di una coorte iniziale di 436 gravidanze in 318 donne che hanno frequentato la clinica di ipertensione prenatale presso il City Hospital tra il 1980 e giugno 1997. Le donne incinte sono state indirizzate a questa clinica a causa di precedente ipertensione cronica, aumento della pressione sanguigna (BP), o preeclampsia durante una precedente gravidanza, o a causa di elevati valori di BP nelle prime settimane di gravidanza misurati dal medico generico o dall’ostetrica. A tutte le donne è stata offerta la stessa qualità di supervisione per tutta la gravidanza, essendo seguite congiuntamente da un’ostetrica e da un medico interessato all’ipertensione. Le informazioni sui dati demografici, le misurazioni della pressione, le indagini biochimiche, le terapie farmacologiche, le complicazioni e l’esito della gravidanza sono state registrate nel database.

Un protocollo specifico è stato seguito per la misurazione della pressione. La donna era seduta in una stanza tranquilla, con il braccio sostenuto e veniva usato un bracciale appropriato (relativo alla circonferenza del braccio). Dopo 10 minuti di riposo, la pressione è stata misurata con uno sfigmomanometro a zero casuale in almeno due occasioni per un periodo non inferiore a 3 minuti, conformemente alle linee guida della Società Internazionale dell’Ipertensione.21 Il primo e il quinto suono di Korotkoff sono stati registrati per la pressione sistolica e diastolica (SBP e DBP), rispettivamente. La classificazione dei disturbi ipertensivi è stata eseguita secondo i criteri di Davey e MacGillivray22 e approvati dalla Società Internazionale per lo Studio dell’Ipertensione in Gravidanza (ISSHP) (Tabella 1). Il trattamento antipertensivo veniva solitamente introdotto se la DBP superava i 100 mm Hg. Era nostra abitudine prescrivere l’atenololo per l’ipertensione cronica lieve, ma dopo la pubblicazione dell’articolo di Butters et al,13 siamo tornati all’uso del labetololo o della metildopa. Da allora abbiamo incontrato un numero sufficiente di pazienti a cui sono stati somministrati questi ultimi farmaci da confrontare con quelli a cui è stato somministrato l’atenololo.

Dalla coorte iniziale sono state escluse le gravidanze normotese e le gravidanze in donne con diabete, malattie renali, forme secondarie di ipertensione o con durata della gestazione inferiore a 20 settimane. La presente analisi si è basata su 312 gravidanze di 223 donne, dove la ripartizione etnica era la seguente: 1) bianchi: 86 donne con 106 gravidanze, 2) neri: 67 donne con 92 gravidanze e 3) indo-asiatici: 70 donne con 114 gravidanze. I dati analizzati nel presente studio includevano etnia, età, indice di massa corporea iniziale (BMI), storia medica passata (compresa la storia di aborti nelle gravidanze precedenti), durata del trattamento antipertensivo, tempo di inizio del trattamento e valori medi di pressione sanguigna all’inizio, metà e fine gravidanza. Le misure di risultato includevano settimane di gestazione, peso alla nascita, lunghezza alla nascita, valore dell’indice ponderale e proporzioni di taglio cesareo d’emergenza, parto pretermine (<37 settimane), small-for-gestational-age (SGA) e preeclampsia. Il ritardo di crescita intrauterino è stato valutato mediante i normogrammi del peso per gestazione recentemente aggiornati (dopo la correzione per il sesso del bambino),23 che hanno corretto gli standard precedentemente pubblicati che sottostimavano il peso alla nascita nei neonati di <32 settimane di gestazione. Il ritardo di crescita è stato valutato anche calcolando l’indice ponderale (peso (chilogrammi) / lunghezza (metri) 3×104), che è indipendente dall’età gestazionale ed è stato proposto come una misura migliore della crescita intrauterina rispetto ai percentili del peso alla nascita.24

Le variabili continue sono presentate come media (deviazione standard) e le variabili categoriche come percentuali. Le variabili continue sono state testate per la normalità della distribuzione di frequenza. Sono stati trovati alti valori di asimmetria e curtosi nella distribuzione di frequenza dell’indice ponderale e quindi è stata eseguita una trasformazione logaritmica per consentire l’uso di test parametrici. I test statistici eseguiti includevano il test χ2, il test esatto di Fisher, l’ANOVA e la MANOVA (per covariate multiple). I dati sono stati analizzati in un personal computer utilizzando il pacchetto software STATISTICA (Statsoft, Tulsa, OK). Un valore P a due code di <.05 è stato considerato statisticamente significativo.

Risultati

Delle 312 gravidanze di 223 donne, c’erano 80 (35,9%) gravidanze complicate da ipertensione gestazionale, 19 (6,1%) gravidanze complicate da preeclampsia in donne precedentemente normotese, 179 (57.4%) gravidanze in donne con storia di ipertensione cronica, e infine 34 (10,9%) gravidanze con preeclampsia sovrapposta a ipertensione cronica.

In 91 gravidanze (29,2%) nessun farmaco antipertensivo è stato dato (Tabella 2). L’atenololo (come monoterapia) è stato dato in 78 gravidanze (25,0%), altri farmaci antipertensivi come monoterapia sono stati dati in 53 gravidanze (il gruppo nonatenololo monoterapia, 17,0%; labetalolo in 22, α-metildopa in 14, calcio-antagonisti in 12, diuretici in 4, e oxprenololo in 1), e combinazioni multiple di farmaci antipertensivi (sia allo stesso tempo o in modo sequenziale) in 90 gravidanze (28,8%). In quest’ultimo gruppo, l’atenololo è stato incluso come parte di un regime multiplo nel 63,3% (57 di 90 donne).

Non c’erano differenze statisticamente significative tra i gruppi in termini di età, BMI iniziale, abitudini di fumo, proporzione di multigravida e storia di precedenti (>1) aborti in multigravida (Tabella 2). La durata media del trattamento farmacologico non differiva tra il gruppo atenololo e i gruppi di monoterapia non atenololo, ma era significativamente più lunga nel gruppo di trattamento con più farmaci (Tabella 2). C’era una maggiore proporzione di pazienti con inizio precoce (<20 settimane di gestazione) del trattamento nel gruppo di trattamento multiplo e nel gruppo di monoterapia non atenololo, rispetto al gruppo atenololo. La pressione sanguigna media non differiva tra i tre gruppi nelle fasi iniziale (<20 settimane), media (tra 20 e 30 settimane) e tardiva (>30 settimane) della gravidanza.

Esito ostetrico e fetale

Le donne nel gruppo dei farmaci multipli avevano gravidanze più brevi, bambini più leggeri e una percentuale maggiore di parti pretermine (<37 settimane) (tabella 3). Non ci sono state differenze significative nel peso del bambino, nella lunghezza del bambino e nei valori log (indice ponderale) tra il gruppo senza trattamento e il gruppo di monoterapia non atenololo; tuttavia, questi parametri erano significativamente più bassi nel gruppo atenololo (tabella 3). La differenza nel log (indice ponderale) valori tra il gruppo di atenololo, non-atenololo gruppo monoterapia e il gruppo nessun trattamento è rimasto significativo, anche dopo la correzione per covariate come età, fumo, parità, razza e durata del trattamento in un’analisi multivariata (MANOVA, P < .05).

La prevalenza di preeclampsia e di nati morti non erano significativamente diversi tra i gruppi. C’era una maggiore proporzione di parto precoce (<37 settimane) e di bambini SGA nel gruppo dell’atenololo, rispetto al gruppo della monoterapia senza atenololo (tabella 3).

Confronti all’interno del gruppo atenololo

Gli esiti ostetrici e fetali all’interno del gruppo atenololo, quando considerato secondo il tempo di inizio del trattamento, cioè, gravidanza precoce (<20 settimane), metà gravidanza (20 a 30 settimane), e gravidanza tardiva (>30 settimane) sono riassunti nella tabella 4. Non ci sono state differenze significative nella durata della gestazione, la prevalenza di preeclampsia, cesareo d’emergenza e parto pre-termine (<37 settimane) tra i tre gruppi. Le donne che hanno ricevuto l’atenololo all’inizio della gravidanza (<20 settimane) hanno avuto bambini significativamente più leggeri e più piccoli, rispetto a quelle a cui è stato dato l’atenololo in una fase successiva della gravidanza (>30 settimane). C’era anche una proporzione significativamente più alta di bambini SGA nel gruppo con inizio precoce del trattamento, e tutti e tre i nati morti si sono verificati in questo gruppo. I valori medi del log (indice ponderale) non erano significativamente diversi tra i tre gruppi.

Discussione

Questo studio riporta l’influenza di diversi regimi di farmaci antipertensivi sull’esito delle gravidanze complicate da disturbi ipertensivi. Tra i gruppi di trattamento, l’atenololo è risultato associato a valori più bassi di peso alla nascita e di indice ponderale; c’era anche una tendenza verso una maggiore prevalenza di parto pretermine (<37 settimane) e di bambini SGA, se confrontato con altri farmaci antipertensivi in monoterapia o senza trattamento. Questo è in linea con la letteratura precedente sull’uso di β-bloccanti in gravidanza, che è stata una questione di lunga controversia. In modelli animali sperimentali, per esempio, il β1-bloccante relativamente selettivo, metoprololo, e il β-bloccante non selettivo propanololo, hanno dimostrato di influenzare negativamente la circolazione fetale dopo l’asfissia sperimentale.25,26 Negli esseri umani, l’uso di β-bloccanti in gravidanza è stato associato ad un aumento del tono muscolare uterino, ritardo della crescita intrauterina, blocco della risposta tachicardica all’ipossia, depressione respiratoria neonatale, bradicardia e ipoglicemia.9

Gli studi clinici sui β-bloccanti in gravidanza hanno prodotto risultati contrastanti con diversi agenti, rendendo difficile la generalizzazione per il gruppo nel suo complesso. Per esempio, quando il labetalolo più l’ospedalizzazione è stato confrontato con la sola ospedalizzazione nella gestione della preeclampsia, c’era una tendenza per un maggiore ritardo della crescita nel gruppo labetalolo.27 Quest’ultimo effetto indesiderato non è stato osservato in altri due studi che hanno confrontato il labetalolo con la metildopa28 e l’idralazina.10 In uno studio più recente sul labetalolo rispetto al placebo, la prevalenza di parto pretermine è stata ridotta nel gruppo di trattamento attivo.11 Tuttavia, in due studi randomizzati sul metoprololo nel trattamento dell’ipertensione in gravidanza, non c’è stata alcuna differenza nel peso alla nascita tra il gruppo di trattamento attivo e il placebo,4 ma il metoprololo è stato in effetti associato a una maggiore sopravvivenza fetale rispetto all’idralazina.5 Anche l’oxprenololo è risultato superiore6 o uguale7 alla metildopa per quanto riguarda il peso alla nascita, il minor numero di parti cesarei e le cure neonatali meno prolungate rispetto all’idralazina.18

Al contrario, uno studio su 85 donne con ipertensione gestazionale ha riportato che l’uso di atenololo era associato a una diminuzione della proteinuria e del numero di ricoveri in ospedale.12 In un successivo studio controllato con placebo dagli stessi ricercatori,13 l’uso di atenololo in una fase molto più precoce (media 15,9 settimane di gravidanza) in 15 donne incinte con ipertensione cronica, il peso alla nascita nel gruppo atenololo era significativamente più basso (2620 v 3530 g) e la percentuale di bambini SGA era significativamente più alta, rispetto al gruppo placebo. I ricercatori hanno concluso che l’atenololo ha avuto un effetto negativo sulla crescita fetale, che potrebbe essere legato alla durata del trattamento con il farmaco. Negli studi sulla velocità del flusso sanguigno fetale mediante tecniche di ultrasuoni Doppler, è stato riscontrato un aumento dell’indice di pulsatilità nell’aorta fetale e nell’arteria ombelicale in 13 donne a cui era stato somministrato l’atenololo, sebbene tali cambiamenti non siano stati osservati nel gruppo di controllo di 16 donne a cui era stato somministrato il pindololo.8 Questi risultati sono stati spiegati come un aumento della resistenza vascolare periferica nel gruppo dell’atenololo, sebbene il pindololo non abbia prodotto questo, presumibilmente a causa della sua intrinseca attività simpatomimetica. Infine, il trattamento con atenololo in gravidanza è stato associato ad una significativa e progressiva diminuzione della concentrazione di lattogeno placentare umano, che è una misura della funzione placentare.29 Quest’ultimo studio implica quindi che l’atenololo può esercitare un effetto negativo quando viene somministrato all’inizio della gravidanza, forse attraverso la compromissione della funzione fisiologica placentare. In contrasto con l’effetto avverso dell’uso precoce di atenololo, gli studi prospettici con propranololo, atenololo,12,30 oxprenololo,7 e metoprololo4 nell’ipertensione indotta dalla gravidanza che non hanno mostrato alcuna differenza nel peso medio della nascita nelle madri a cui sono stati somministrati β-bloccanti possono forse riflettere l’inizio tardivo della terapia antipertensiva (per esempio, ad una media di 33.8 settimane di gestazione nello studio di Rubin et al30), rispetto all’uso di atenololo all’inizio della gravidanza (prima delle 20 settimane di gestazione, come nello studio di Butters et al13 e Paran et al31).

Infatti, il presente studio dimostra che l’effetto avverso dell’atenololo (in termini di peso alla nascita e bambini SGA) sembra essere più pronunciato nelle donne che ricevono il farmaco all’inizio della gravidanza, anche se non è stata notata alcuna differenza nei valori dell’indice ponderale tra inizio, metà e fine gravidanza. Questo è ampiamente in accordo con lo studio di Butters et al,13 dove è stato suggerito che l’atenololo nell’ipertensione essenziale lieve all’inizio della gravidanza provoca un ritardo della crescita, quando valutato dal peso alla nascita. I normogrammi del peso alla nascita per la gestazione come misura del ritardo di crescita, che sono stati utilizzati nel presente studio, tuttavia, dovrebbe essere applicato alle popolazioni non caucasiche con una certa cautela, in quanto si applicano principalmente ai bambini bianchi caucasici. Lo stesso avvertimento può essere vero anche per l’indice ponderale.

Perché il presente studio era uno studio di coorte retrospettivo di pazienti consecutivi non selezionati riferiti a un singolo centro, questo lo apre alle limitazioni di bias di riferimento e trattamento. Un’altra limitazione è che un effetto del farmaco potrebbe essere confuso da eventuali cambiamenti nella pratica ostetrica generale che possono aver coinciso con la pubblicazione dell’articolo di Butters et al,13 quando siamo tornati all’uso di labetololo e metildopa. Ciononostante, abbiamo cercato di cercare qualsiasi possibile distorsione nell’assegnazione dei gruppi che potesse spiegare le differenze riscontrate tra il gruppo dell’atenololo, il gruppo della monoterapia con altri farmaci o il gruppo senza trattamento. A parte una proporzione leggermente più alta di donne indo-asiatiche nel gruppo atenololo, non sono state trovate altre differenze importanti tra i gruppi. Peso alla nascita, lunghezza della nascita, e le differenze di indice ponderale tra l’atenololo e gli altri gruppi non potrebbe essere spiegato dalle differenze di etnia da solo, soprattutto come etnia è stato incluso come uno dei covariati in analisi multivariata.

In conclusione, atenololo è stato trovato per avere un effetto negativo sulla crescita fetale intrauterina rispetto ad altre monoterapie. Inoltre, questo effetto tendeva ad essere più pronunciato quando l’atenololo veniva dato all’inizio della gravidanza. Quindi, quando si considera il trattamento antipertensivo in gravidanza, l’atenololo dovrebbe essere evitato, soprattutto perché altri agenti antipertensivi possono funzionare adeguatamente nel controllo della pressione sanguigna, con un esito meno avverso. Il tempo di inizio della terapia β-bloccante è anche una considerazione importante nel ritardo di crescita intrauterina.

Ringraziamo D. Churchill e R. Condie, ostetrici consulenti, per la loro assistenza con la raccolta dei dati e consigli utili.