Che cos’è l’Atrofia Muscolare Spinale Tipo 4?

L’atrofia muscolare spinale (SMA) è una condizione genetica che colpisce i nervi che controllano il movimento dei muscoli – i motoneuroni.

E’ chiamata ‘spinale’ perché la maggior parte dei motoneuroni si trova nel midollo spinale. Muscolare’ è nel nome perché colpisce principalmente i muscoli che non ricevono segnali dai motoneuroni. Atrofia’ è il termine medico per dire deperimento o rimpicciolimento, che è ciò che generalmente accade ai muscoli quando non sono attivi.

C’è un’ampia variabilità nell’età di insorgenza, nei sintomi e nel tasso di progressione della SMA ed è spesso classificata nei tipi da uno a quattro in base alle tappe fisiche raggiunte. Si prega di consultare il documento ‘Spinal Muscular Atrophy – an overview’ per una breve descrizione dei diversi tipi.

Gli adulti sono solitamente diagnosticati con la SMA di tipo 4 nella loro seconda o terza decade di vita, di solito dopo i 35 anni, anche se alcuni possono avere sintomi già a 18 anni di età. Questo tipo di SMA è molto meno comune dei tipi da uno a tre. I sintomi di solito includono lieve debolezza muscolare, tremore e contrazioni. La SMA di tipo 4 è anche conosciuta come atrofia muscolare spinale ad insorgenza adulta.

La SMA (tutti i tipi) è un “disturbo raro” relativamente comune: circa 1 bambino su 6000 nati ne è affetto e circa 1 persona su 40 è portatore genetico.

In questo factsheet:
– Quali sono i sintomi della SMA tipo 4?
– Quali sono le cause della SMA tipo 4?
– Come viene diagnosticata la SMA tipo 4?
– Cosa possiamo aspettarci per il futuro?
– Quali ricerche sono in corso?
– Sono un portatore del gene SMA – cosa posso fare?
– Ulteriori informazioni
– Glossario

Quali sono i sintomi della SMA tipo 4?

I sintomi della SMA tipo 4 includono:
– Lieve debolezza e deperimento – in genere sono colpiti solo i muscoli vicini al centro del corpo, come la parte superiore delle braccia e delle gambe
– Dolori muscolari e sintomi da sovrautilizzo delle articolazioni
– Leggero tremore delle dita e delle mani (contrazioni e tremori)

La debolezza progredisce molto gradualmente, colpendo prima le cosce e i fianchi e poi la parte superiore delle braccia e le spalle. L’aspettativa di vita è normale e i muscoli per la deglutizione e la respirazione sono raramente colpiti. Le persone affette da SMA tipo 4 possono camminare con un’andatura ondeggiante, ma solo un piccolo numero di pazienti richiede l’assistenza di una sedia a rotelle. Nonostante un modello fisso di debolezza, ogni persona è diversa nella misura in cui è colpita. La SMA non influenza l’intelligenza.

I sintomi della SMA tipo 4 sono simili a quelli della SMA tipo 3, ma la debolezza motoria è meno grave. C’è anche spesso molta sovrapposizione tra i diversi tipi di SMA. Si può leggere di più sulla SMA tipo 3 qui.

C’è un trattamento?

Purtroppo non esiste attualmente un trattamento specifico per la SMA. Tuttavia, la ricerca di un trattamento sta avanzando a un ritmo veloce (vedi sotto) e ci sono cose che possono essere fatte per sostenere i bambini e gli adulti con la condizione e le loro famiglie in modo che possano raggiungere la massima qualità di vita.

Un team multidisciplinare di professionisti sanitari sarà necessario per gestire i sintomi della SMA. Il team può includere specialisti in neurologia, genetica, fisioterapia, terapia occupazionale e dietetica. Un coordinatore delle cure può essere disponibile per aiutare il paziente a gestire le cure con tutti questi professionisti.

Fisioterapia e terapia occupazionale
Un fisioterapista può prescrivere esercizi di stretching per aiutare a prevenire l’accorciamento dei muscoli (contrattura) che può limitare il movimento delle articolazioni. Dolori, fitte e stanchezza sono comunemente riportati dalle persone con la SMA. Questo accade perché alcuni muscoli compensano gli altri che si sono indeboliti, con conseguente sovrautilizzo. Un fisioterapista può essere in grado di aiutare a gestire questo problema.

Le valutazioni di fisioterapia e terapia occupazionale possono essere utili per determinare ausili appropriati, attrezzature adattive e modifiche alla casa/al lavoro per permettere alle persone di mantenere l’indipendenza, la mobilità e conservare l’energia. Prevenire le cadute è anche un obiettivo della fisioterapia e della terapia occupazionale.

Si consiglia alle persone affette da SMA tipo 4 di fare tutta l’attività fisica possibile (senza esagerare) per mantenere la salute e il benessere fisico e psicologico generale. Anche il nuoto o l’idroterapia possono essere di grande beneficio e l’accesso agli sport adattativi dovrebbe essere valutato.

Salute respiratoria e alimentazione
In generale le persone con SMA tipo 4 non hanno problemi di respirazione o deglutizione. Tuttavia, se questo è un problema, le informazioni contenute nella scheda informativa SMA tipo 3 possono essere utili.

C’è una tendenza per le persone con debolezza muscolare a diventare in sovrappeso a causa del ridotto fabbisogno energetico mentre l’appetito rimane normale. La prevenzione di un eccessivo aumento di peso è importante per evitare un carico extra sui muscoli. Un nutrizionista/dietista può aiutare in questo senso.

Che cosa provoca la SMA di tipo 4?

La SMA è una condizione genetica causata da cambiamenti in un gene chiamato ‘survival motor neuron 1’ (SMN1) che si trova sul cromosoma numero 5. Perché un individuo abbia la SMA, deve ereditare due geni SMN1 alterati – uno dalla madre e uno dal padre). I genitori di un individuo affetto da SMA sono portatori di una copia del gene SMN1 alterato e sono noti come “portatori”, ma in genere non mostrano segni e sintomi della condizione. La loro altra copia “buona” del gene SMN1 è sufficiente a mantenere sani i motoneuroni. Affinché i genitori portatori abbiano un figlio affetto da SMA, entrambi i genitori devono trasmettere al figlio il gene SMN1 alterato. Se entrambi i genitori sono portatori, la probabilità che un bambino erediti il disturbo è del 25%, o 1 su 4. Circa 1 persona su 40 è portatrice del gene alterato che causa la SMA.

Il cambiamento del gene SMN1 (spesso chiamato mutazione) di solito comporta la mancanza dell’intero gene o occasionalmente una parte del codice del gene è alterato in modo che il gene non funzioni. Il ruolo del gene SMN1 nel corpo è la produzione di una proteina chiamata ‘Survival of Motor Neuron’ (SMN). Se questa proteina non viene prodotta in quantità sufficiente, i motoneuroni iniziano a morire. I motoneuroni sono cellule nervose nel midollo spinale che inviano fibre nervose ai muscoli di tutto il corpo e ne controllano il movimento.

Ma perché alcune persone hanno tipi meno gravi di SMA? Ciò è dovuto principalmente alla presenza di un altro gene simile chiamato SMN2. Questo gene produce diverse versioni della proteina SMN; tuttavia, produce solo una piccola quantità della versione completa e funzionale. Alcune persone hanno più copie del gene SMN2 che produce quantità significative di proteina SMN completa. Come regola generale, le persone con SMA tipo 4 hanno più di quattro copie del gene SMN2 e di conseguenza la condizione non è così grave come la SMA tipo 1 e 2, ma vengono prodotte quantità insufficienti di proteina SMN per proteggere completamente i motoneuroni.

La gravità della SMA può anche dipendere dai livelli di altre proteine che le persone producono naturalmente nel loro corpo. Questi sono chiamati ‘modificatori di malattia’. Due di queste proteine che sono state identificate finora sono “plastina 3” e “ZPR1”. I pazienti che producono naturalmente maggiori quantità di queste proteine tendono ad avere sintomi meno gravi, ma sono necessarie ulteriori ricerche per capirlo appieno.

Per alcune persone con SMA tipo 4 non vengono trovate mutazioni del gene SMN1 e spesso in questi casi la causa genetica non può essere trovata. La diagnosi si basa sulla storia clinica e sull’esame.

Come viene diagnosticata la SMA tipo 4?

Gli adulti con SMA tipo 4 vengono solitamente diagnosticati intorno ai 30 anni. Se i sintomi e l’esame fisico suggeriscono che una persona potrebbe avere la SMA, il primo test diagnostico da fare è un esame del sangue che cerca la presenza o l’assenza del gene SMN1. In circa il 95% dei pazienti con SMA c’è una completa assenza del gene SMN1.

Se il test genetico mostra che il gene SMN1 è presente, vengono fatti ulteriori esami fisici per cercare sintomi indicativi di rari tipi di SMA causati da mutazioni in altri geni. Altri test di laboratorio possono essere fatti per escludere altre condizioni neuromuscolari, che possono includere:
– Elettromiografia (EMG) che misura l’attività elettrica dei muscoli. Piccoli elettrodi di registrazione (aghi) vengono inseriti nei muscoli del paziente, di solito le braccia e le cosce, mentre un modello elettrico viene osservato e registrato.
– Il test della velocità di conduzione nervosa (NCV) viene eseguito per aiutare a valutare il funzionamento dei nervi in risposta a uno stimolo elettrico. Piccole scosse sono somministrate ripetutamente per aiutare a valutare l’integrità e la funzione dei nervi.
– Un esame del sangue per l’enzima muscolare ‘creatina chinasi’ – un risultato positivo può indicare una distrofia muscolare.
– Occasionalmente i medici possono richiedere una biopsia muscolare.

Se questi test suggeriscono una malattia del motoneurone, allora ulteriori test genetici per mutazioni SMN dovrebbero essere perseguiti. Nel due-cinque per cento dei pazienti con SMA il gene SMN1 non manca, ma parte del codice del gene è cambiato rendendolo inattivo. Il test per questo tipo di mutazione è più complicato e può richiedere del tempo per ottenere un risultato.

Cosa possiamo aspettarci per il futuro?

C’è un’ampia gamma di variabilità nei sintomi e nella gravità della SMA. Questo è fondamentale da ricordare quando si considerano i diversi aspetti della cura di un individuo. Non ci saranno due persone esattamente uguali e quindi il trattamento e i piani di cura per ogni famiglia dovrebbero essere personalizzati per soddisfare le esigenze individuali.

Come per tutte le forme di SMA, la debolezza aumenta nel tempo. Oggi la maggior parte dei medici preferisce non fare previsioni rigide sulla gravità della debolezza basandosi strettamente sull’età di insorgenza perché i confini tra i diversi tipi sono sfumati. Gli studi hanno dimostrato che l’aspettativa di vita delle persone con SMA tipo 4 non è diversa dalla popolazione generale e generalmente non diventano gravemente disabili. Tuttavia, il livello di disabilità è molto variabile, così come il numero di problemi medici che i pazienti possono affrontare, ma con una buona attenzione medica le persone con questa condizione possono anticipare una vita di alta qualità.

Quale ricerca viene fatta?

E’ un momento emozionante per la ricerca sulla SMA con diversi studi clinici in corso per testare nuovi promettenti trattamenti potenziali. Sebbene gli studi clinici non sempre coinvolgano persone affette da SMA tipo 4, ci si aspetta che se una terapia si dimostra efficace per un tipo possa essere applicabile anche alla SMA tipo 4, assumendo che il beneficio percepito superi il rischio di effetti collaterali.

Terapia genica
Lo scopo della terapia genica per la SMA è di introdurre una copia sintetica sana del gene SMN1 nei motoneuroni in modo che la proteina SMN possa essere prodotta. La consegna efficace del gene ai motoneuroni di difficile accesso è stata considerata una sfida quasi impossibile fino a poco tempo fa. Diversi gruppi di ricerca hanno pubblicato i risultati di esperimenti nel 2010 e nel 2011 dimostrando che un virus chiamato ‘adeno-associated virus type 9’ (AAV9) è efficace nel consegnare il gene SMN1 ai motoneuroni dei topi quando viene iniettato nel flusso sanguigno. La terapia genica ha migliorato notevolmente la durata della vita e la funzione motoria dei topi affetti da SMA grave.

Nel giugno 2014 una sperimentazione clinica di fase 1 di questo tipo di terapia genica per la SMA è stata avviata dalla società statunitense Avexis Inc. Il trial coinvolgerà circa nove pazienti SMA tipo 1 di età inferiore ai nove mesi. Maggiori informazioni sulla sperimentazione sono disponibili sul sito web clinicaltrials.gov.

Utilizzare il gene SMN2
Diverse strategie di ricerca coinvolgono la manipolazione delle istruzioni genetiche fornite dal gene SMN2 in modo che più proteina SMN a lunghezza intera possa essere prodotta. Alcuni ricercatori stanno scoprendo potenziali farmaci in quello che potrebbe essere considerato un approccio “per tentativi ed errori” – testando migliaia di molecole per trovare quelle che aumentano la produzione della proteina SMN. Altri stanno usando un approccio più mirato – progettando specificamente farmaci per alterare il modo in cui funziona il gene SMN2.

Un esempio del primo approccio è un potenziale farmaco chiamato RG 3039. Lo screening di oltre 500.000 potenziali farmaci da parte di ricercatori negli Stati Uniti ha scoperto un tipo di composto che era in grado di aumentare la produzione della proteina SMN completa dal gene SMN2. La composizione di questo composto è stata poi ottimizzata per produrre il farmaco RG3039 che è stato testato nei topi. Ha dimostrato di migliorare la durata della vita e vari sintomi della malattia, compresa la sopravvivenza del motoneurone nei topi. RG3039 viene ora testato dalla Repligen Corporation in uno studio clinico di fase 1 su volontari sani per determinare la sicurezza e la farmacocinetica (vedi glossario qui sotto) del farmaco. Si spera che le informazioni ottenute da questi studi di fase 1 saranno di aiuto nella futura progettazione di studi clinici di RG3039 in pazienti SMA. La società farmaceutica Pfizer ha ora acquistato la licenza di RG3039 e continuerà lo sviluppo e i test. RG3039 è conosciuto anche con i nomi PF-06687859 e Quinazoline.

Usando un approccio più mirato, Isis Pharmaceuticals sta attualmente testando un potenziale farmaco chiamato ISIS-SMNRx in un trial clinico. ISIS-SMNRx è un oligonucleotide antisenso (AONs) – piccoli pezzi di materiale genetico che possono manipolare specificamente il modo in cui il codice genetico viene letto. Lo scopo dell’uso degli AON per la SMA è quello di incoraggiare le cellule a produrre più proteina SMN completa dal gene SMN2. La somministrazione di ISIS-SMNRx a topi affetti da SMA ha precedentemente dimostrato di colpire molti sintomi neuromuscolari portando ad un grande aumento della sopravvivenza.

Isis Pharmaceuticals ha riportato risultati positivi a metà di due studi clinici su ISIS-SMNRx. Il primo degli studi in corso mira a testare due diverse dosi di ISIS-SMNRx in bambini con SMA di tipo 1 e il secondo mira a testare quattro diverse dosi in bambini con i meno gravi tipi 2 e 3 di SMA. In entrambi gli studi i risultati sono incoraggianti con i bambini che se la cavano meglio del tipico decorso della malattia. E’ importante notare che ISIS-SMNRx è stato ben tollerato.

Gli studi ISIS-SMNRx coinvolgono solo un piccolo numero di partecipanti e le valutazioni sono state fatte solo in un breve periodo di tempo, quindi saranno necessari ulteriori studi clinici per valutare ulteriormente la sicurezza e l’efficacia. Tuttavia, i risultati finora sono abbastanza incoraggianti perché i piani siano già in atto per iniziare studi più ampi di fase 3. Maggiori informazioni sugli studi clinici ISIS.

Proteggere i motoneuroni
Olesoxime (TRO19622) è un composto simile al colesterolo sviluppato da Trophos, una società farmaceutica francese. L’olesoxime ha dimostrato di proteggere le cellule nervose dai danni e di migliorare la crescita e la funzione dei neuroni, effetti che potrebbero rivelarsi benefici per i pazienti SMA.

Dopo una sperimentazione di fase 1 di successo, Trophos ha condotto un più ampio studio di fase 2 che ha coinvolto 165 persone con SMA di tipo 2 e 3, di età compresa tra i tre e i 25 anni. I risultati sono stati annunciati nel marzo 2014. Lo studio ha mostrato che la perdita della funzione motoria è stata prevenuta in coloro che hanno preso l’olesoxime per due anni, mentre quelli che hanno preso il placebo hanno avuto la tipica perdita progressiva della funzione motoria. I partecipanti che hanno preso l’olesoxime hanno anche avuto un minor numero di complicazioni mediche che sono normalmente associate con la SMA, come le infezioni del tratto respiratorio inferiore. La sicurezza dell’olesoxime è stata anche confermata e Trophos prevede di presentare al più presto la domanda di approvazione sia negli Stati Uniti che in Europa. Maggiori informazioni sul trial sull’olesoxime.

Cercasi nuovi farmaci in corso
Ci sono molti sforzi in corso per identificare altri nuovi farmaci per la SMA, sia negli istituti di ricerca che dalle aziende farmaceutiche. Le aziende coinvolte includono Novartis, Merck, Roche e PTC Therapeutics. Nell’agosto 2013 PTC Therapeutics ha annunciato di aver selezionato e continuerà a sviluppare un candidato farmaco che ha il potenziale per trattare la SMA.

Cellule staminali
Un’altra strategia di trattamento che è attivamente indagata nella SMA è quella di utilizzare cellule staminali per sostituire i motoneuroni morti. I topi SMA trattati con cellule staminali hanno mostrato una maggiore sopravvivenza e una migliore mobilità, così come un maggior numero di motoneuroni. La ricerca è in corso per capire il miglior tipo di cellule staminali da utilizzare, come produrre queste cellule in gran numero e come controllare il loro sviluppo in motoneuroni. La California Stem Cell Inc. è particolarmente attiva in quest’area.

Sfide della ricerca
Una delle grandi sfide nello sviluppo di una terapia per la SMA è dimostrare che una terapia funziona. La gravità dei sintomi da un paziente all’altro è molto variabile, il che rende difficile misurare se un nuovo farmaco funziona. Inoltre, i pazienti SMA di tipo 2 e 3 hanno spesso una forza muscolare stabile per mesi e anni, rendendo difficile la rilevazione di cambiamenti significativi, mentre i bambini con SMA di tipo 1 sono spesso troppo malati per partecipare ai test di forza muscolare.

La ricerca preclinica ha dimostrato che la tempistica del trattamento può anche essere critica – il trattamento precoce, prima che troppi motoneuroni siano persi, è probabile che abbia più successo. La finestra di opportunità per il trattamento delle persone con SMA non è nota, il che rende difficile pianificare studi clinici che diano risultati positivi. Se si trova un trattamento di successo, potrebbe essere utile introdurre un programma di screening neonatale per la SMA in modo che il trattamento possa essere iniziato prima della comparsa dei sintomi e della perdita dei motoneuroni.

NOTA: La ricerca sta avanzando ad un ritmo veloce, quindi questo riassunto della ricerca potrebbe non essere aggiornato al momento della lettura.

Sono un portatore del gene SMA – cosa posso fare?

Se si scopre di essere un portatore del gene SMA, si raccomanda di chiedere il consiglio di un consulente genetico. Il consulente genetico può aiutarvi a capire meglio i rischi e le possibilità di avere un figlio con la SMA. Se avete già un bambino SMA, il consulente può discutere con voi le opzioni che potreste voler considerare per le future gravidanze.
La diagnosi genetica preimpianto (PGD) è un’opzione che potrebbe essere considerata da alcune coppie che sono portatrici di SMA. Questo comporta l’utilizzo della FIVET per fecondare gli ovuli al di fuori del corpo e poi testare gli embrioni risultanti per la mutazione genetica. Gli embrioni non affetti sono poi scelti per essere rimessi nell’utero della donna. Un’altra opzione è la diagnosi prenatale – testando il feto una volta che la donna è incinta. La coppia ha poi la possibilità di scegliere se continuare o meno la gravidanza se il feto è affetto. In alternativa, alcune coppie possono scegliere di usare donatori di ovuli o sperma, o adottare un bambino.

Altre informazioni

– Sperimentazioni cliniche – le risposte alle tue domande
– Una guida per le famiglie agli standard di cura per l’atrofia muscolare spinale è disponibile in due diversi formati e in 16 lingue diverse
– Scopri i registri dei pazienti e partecipa all’Australian Spinal Muscular Atrophy Registry
– Altre notizie sulla ricerca sul sito web della MDA
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