Significato clinico

Le variazioni dei livelli di diidrotestosterone sono associate a varie condizioni patologiche. Queste condizioni di solito colpiscono le persone in diverse fasi della vita.

Deficit di 5-alfa-reduttasi

L’enzima 5-alfa-reduttasi è coinvolto nella produzione di DHT. Le carenze dell’enzima sono una condizione autosomica recessiva, tipicamente dovute a mutazioni di perdita di funzione nel gene che codifica la 5-alfa-reduttasi di tipo 2. I maschi nati con un deficit di 5-alfa-reduttasi hanno genitali sottosviluppati, testicoli funzionali non discesi e una prostata piccola o assente. Lo sviluppo dei testicoli e degli organi interni di differenziazione sessuale sono inalterati. La presentazione è variabile a seconda del livello dell’enzima. Nei casi più gravi, i neonati hanno genitali esterni che appaiono tipici di una femmina, e quindi vengono allevati come tali. Hanno un piccolo pene simile al clitoride, uno scroto non fuso che appare come labbra, e una vagina corta e cieca. I livelli di DHT sono circa il 30% dei loro valori normali. Tuttavia, il testosterone e l’AMH sono prodotti normalmente, mantenendo il dotto mesonefrico e inibendo il dotto paramesonefrico, rispettivamente. I testicoli continuano a svilupparsi normalmente, ma non riescono a scendere a causa della mancanza di DHT. All’inizio della pubertà, i pazienti hanno un rapido aumento della produzione di testosterone dai testicoli che porta allo sviluppo di molte caratteristiche sessuali secondarie. La voce diventa più profonda, i testicoli possono scendere, la massa muscolare aumenta e il pene si ingrandisce. Anche se il DHT è coinvolto in alcuni di questi processi nella pubertà, i livelli di testosterone sono sufficientemente elevati per indurre questi cambiamenti senza la sua influenza, anche se rimangono sottovirilizzati in altri modi. La crescita dei peli del viso è notevolmente diminuita, e i peli pubici crescono secondo un modello tipicamente femminile. La prostata non si sviluppa normalmente. I pazienti alla fine sviluppano un’identità di genere maschile e una preferenza sessuale per le femmine. Questi individui possono diventare fertili con un intervento chirurgico per correggere il sistema duttale maschile. Lo sviluppo femminile non è in gran parte influenzato da un deficit congenito di 5-alfa-reduttasi. Il normale sviluppo femminile non dipende da una significativa attività del DHT. I bassi livelli di DHT possono portare a una ridotta crescita dei peli del corpo e a una lieve diminuzione dei peli pubici.

Deficit di androgeni

Il testosterone è l’ormone principale utilizzato negli stati di deficit di androgeni come l’ipogonadismo maschile, il deficit di androgeni di una grave malattia, il deficit di androgeni dell’invecchiamento e il microfallo nell’infanzia. Il DHT è stato anche proposto come trattamento per la carenza di androgeni in quanto è un androgeno puro e non si converte in estrogeno. Un potenziale vantaggio del DHT rispetto al testosterone è l’effetto segnalato e apparentemente paradossale del DHT sulla crescita della prostata. L’effetto ridotto del DHT sulla ghiandola prostatica degli esseri umani può essere dovuto alla diminuzione dei livelli intraprostatici di estradiolo.

Inibitori della 5-alfa-reduttasi

Gli inibitori della 5-alfa-reduttasi sono utili nel trattamento delle condizioni che hanno un’eccessiva attività del DHT. Queste condizioni includono l’iperplasia prostatica benigna (BPH), il cancro alla prostata, l’alopecia androgenetica (perdita di capelli maschile) e l’irsutismo. Questi farmaci funzionano inibendo gli enzimi 5-alfa-reduttasi, riducendo così la produzione di DHT nei tessuti. I farmaci più comuni sono la finasteride e la dutasteride. La finasteride inibisce solo la 5-alfa-reduttasi di tipo 2, mentre la dutasteride inibisce entrambe le isoforme di tipo 1 e 2 dell’enzima. In generale, i farmaci sono ben tollerati, anche se possono diminuire la libido e la funzione sessuale.

Iperplasia prostatica benigna

La prostata ha una significativa attività della 5-alfa-reduttasi di tipo 2, producendo grandi quantità del potente DHT. Questo DHT locale stimola l’attività normale ma induce anche comunemente l’ipertrofia e l’iperplasia della prostata. Più del 50% degli uomini oltre i 50 anni hanno un certo grado di IPB. L’aumento della crescita della prostata è probabilmente dovuto all’aumento della produzione locale di DHT o all’aumento dell’attività del suo recettore. I pazienti possono sperimentare sintomi come difficoltà a urinare e disfunzioni sessuali a causa della crescita della prostata.

Il trattamento dell’IPB comporta principalmente la somministrazione di antagonisti alfa-1 adrenergici. Ma in alcuni pazienti sono indicati gli inibitori della 5-alfa-reduttasi, come la finasteride e la dutasteride. Questi farmaci sono efficaci nel ridurre le dimensioni della prostata e nell’alleviare i sintomi associati all’IPB.

Cancro alla prostata

Il cancro alla prostata mostra anche un caratteristico aumento dell’attività del DHT. C’è un upregulation in tutte e tre le isoforme dell’enzima 5-alfa reduttasi. Le mutazioni nei geni provocano una proliferazione incontrollata e l’inibizione dell’apoptosi, che sono legate ai percorsi che coinvolgono il DHT. Le mutazioni nel recettore degli androgeni hanno anche implicazioni in molti casi di cancro alla prostata.

Gli inibitori della 5-alfa-reduttasi: finasteride e dutasteride sono efficaci nel trattare e diminuire il rischio di cancro alla prostata. Anche se diversi studi clinici hanno dimostrato una diminuzione complessiva dell’incidenza del cancro alla prostata con questi farmaci, i pazienti sottoposti a queste terapie hanno aumentato i tassi di tumori di grado superiore.

Alopecia androgenetica maschile (MAA)

L’alopecia androgenetica maschile è comunemente nota come perdita di capelli maschile. Si tratta di una forma di perdita di capelli che si verifica comunemente nella regione superiore e frontale del cuoio capelluto e che si ritira progressivamente. L’aumento dell’attività del DHT è responsabile, tra gli altri fattori, della fisiopatologia dell’alopecia androgenetica. Gli uomini con alopecia androgenetica sono geneticamente predisposti a livelli più elevati dell’enzima 5-alfa-reduttasi e all’attività dei recettori degli androgeni nei follicoli piliferi. Allo stesso modo, i pazienti con deficit enzimatico hanno meno probabilità di essere soggetti ad alopecia androgenetica maschile.

Gli inibitori orali della 5-alfa-reduttasi, come la finasteride, possono efficacemente rallentare o addirittura invertire questo modello di perdita di capelli. In due grandi studi randomizzati e controllati, circa il 99% dei partecipanti ha mostrato una diminuzione o un’inversione della perdita di capelli. L’altra terapia di prima linea per il trattamento della MAA è il minoxidil topico, un vasodilatatore arterioso.

Sindrome ovarica policistica (PCOS)

DHT ha un ruolo trascurabile nella regolazione della normale fisiologia femminile. Tuttavia, ci sono implicazioni nella fisiopatologia della PCOS. È noto che provoca un aumento del peso corporeo, del grasso corporeo, del colesterolo nel siero e dell’ipertrofia degli adipociti nei topi da esperimento. Sorprendentemente, la somministrazione di DHT prenatale in topi femmine sperimentali non induce la formazione del pene.