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Overview: La trombocitosi, detta anche trombocitemia, è generalmente definita come una conta delle piastrine superiore ad un limite superiore definito di normalità che può variare da 350.000/μl a 600.000/μl, a seconda del laboratorio o del riferimento medico. Il limite più comune per la normalità è <450.000/μl.

La conta piastrinica elevata è spesso un risultato accidentale o inaspettato su un conteggio completo del sangue (CBC) condotto per valutare una condizione non correlata.10 Per quegli individui che hanno la trombocitosi senza emorragie o trombosi associate, la prima sfida è trovare la causa.

Le cause della trombocitosi sono separate in due categorie: trombocitosi autonoma (primaria) e trombocitosi reattiva (secondaria). La trombocitosi autonoma si verifica come risultato di disturbi mieloproliferativi, disturbi mielodisplastici, o raramente come risultato di una condizione ereditaria.19 La trombocitosi reattiva è più spesso una risposta fisiologica normale a una condizione infiammatoria coesistente (per esempio, infezione, condizione infiammatoria cronica). La distinzione tra queste due categorie è importante poiché la trombocitosi autonoma è associata a un rischio significativamente aumentato di complicazioni trombotiche o emorragiche mentre la trombocitosi reattiva non lo è.12

Le complicazioni mediche più importanti della trombocitosi sono l’emorragia e gli eventi trombotici. La trombosi si verifica più frequentemente nei vasi arteriosi, ma si verifica anche nelle vene grandi, potenzialmente con conseguente trombosi venosa profonda, trombosi portale, o embolo polmonare.10 La posizione più comune per un trombo arterioso è nel cervello.10 Conteggi di piastrine che superano 1.500.000/μl hanno un aumentato rischio di sanguinamento.5 La trombocitosi con conteggi inferiori a 1.000.000/μl è più spesso associata alla trombosi, ma il conteggio relativo delle piastrine non è proporzionale al rischio di trombosi di un individuo.11

La trombocitosi si presenta frequentemente senza i sintomi di emorragie ed eventi trombotici. Quando si verificano altri sintomi, essi possono essere sottili e non specifici. Si pensa che i trombi microvascolari siano la causa di eritromelalgia, dolore e calore con eritema o chiazze della pelle. L’eritromelalgia è solitamente presente sulle estremità ma può anche colpire il viso.11 Altri sintomi non specifici possono includere mal di testa e parestesie.

A. Trombocitosi reattiva (secondaria)

La ragione più comune per una conta piastrinica elevata è la trombocitosi reattiva.12 La trombocitosi reattiva è più spesso una risposta fisiologica normale a una condizione infiammatoria coesistente o un intervento chirurgico. La trombocitosi reattiva a vita può anche essere presente in pazienti che hanno subito una splenectomia. Studi recenti hanno scoperto che tra l’87% e il 96% delle persone che avevano una conta delle piastrine superiore a 500.000/μl avevano una trombocitosi reattiva.1, 4, 9

La trombocitosi reattiva è generalmente una condizione autolimitante che si risolve con la condizione incitante. La trombosi o l’emorragia si verifica in meno dell’1% dei pazienti con trombocitosi reattiva.1 L’elenco delle condizioni che possono portare alla trombocitosi reattiva è lungo. La conta delle piastrine dovrebbe normalizzarsi nei giorni successivi alla “correzione” di qualsiasi problema abbia causato la trombocitosi. Un aumento più prolungato della conta delle piastrine suggerisce un problema non diagnosticato, come un’infezione persistente. Le condizioni comuni includono danni ai tessuti dovuti a interventi chirurgici, infezioni, malignità, asplenia e disturbi infiammatori cronici.11 Altre condizioni associate alla trombocitosi transitoria includono perdite di sangue acute, “rimbalzo” dalla trombocitopenia, carenza di ferro e anche esercizio fisico.10, 11

La trombocitosi reattiva può essere il risultato di un disturbo subclinico o di un cancro occulto. Pertanto, i pazienti asintomatici con trombocitosi devono avere una valutazione fisica completa per malignità o altre malattie potenzialmente trattabili.

B. Trombocitosi autonoma (primaria)

1) Disordini mieloproliferativi.

a) La policitemia (PV) causa trombocitosi con un aumento della viscosità del sangue. La trombosi nel cervello o in altri organi vitali è una minaccia significativa per i pazienti affetti da PV.13 PV non è una condizione derogabile.

b) Leucemia mieloide cronica (CML) – Le leucemie hanno molti fattori medici significativi complicanti oltre alla trombocitosi che hanno il potenziale per la progressione e la diminuzione delle prestazioni. La CML non è una condizione derogabile.

c) La storia naturale della mielofibrosi idiopatica cronica è associata all’insufficienza midollare e all’anemia dipendente dalla trasfusione. La sopravvivenza mediana per questa condizione è di 5 anni. La trombocitosi associata alla mielofibrosi idiopatica cronica non è derogabile.

d) La trombocitosi essenziale (ET) è una diagnosi di esclusione. Nessun singolo test clinico, citogenico o molecolare specifico è disponibile per la diagnosi.8 La Janus kinase 2 (JAK2) presente nel 95% della policitemia vera, è presente anche nel 50% dell’ET.18 L’ET dovrebbe essere sospettata nel paziente asintomatico che ha una conta piastrinica cronicamente elevata, specialmente se la conta supera 1.000.000/μl. I criteri per fare questa diagnosi sono stati recentemente aggiornati dall’Organizzazione Mondiale della Sanità e devono includere tutti e quattro gli elementi seguenti.18

i. Una conta delle piastrine maggiore o uguale a450,000/μL.

ii. Biopsia del midollo assente coerente con ET.

iii. Assenza di qualsiasi criterio per PV, CML, mielofibrosi o sindromi mielodisplastiche.

iv. La dimostrazione di una mutazione JAK2 o di un altro marcatore clonale; o in assenza di un marcatore clonale, nessuna prova di trombocitosi reattiva.

Più comunemente, l’ET si trova incidentalmente sull’emocromo completo (CBC), ma meno comunemente può essere trovato a causa di complicazioni. Le complicazioni dell’ET possono essere generalmente classificate in trombotiche, emorragiche o di progressione in uno degli altri tre disordini mieloproliferativi.10 I fattori che determinano un aumento del rischio di complicazioni sono generalmente concordati: età superiore ai 40 anni, precedente evento trombotico o presenza di fattori di rischio cardiaco. Il rischio annuale di complicazioni trombotiche in una coorte di pazienti non trattati/trattati è stato trovato al 6,6%/paziente-anno.3 In questa coorte, l’evento trombotico più comune era una trombosi arteriosa cerebrale. Il rischio annuale di complicazioni trombotiche ed emorragiche in una coorte di pazienti non trattati di età compresa tra i 16 e i 55 anni è risultato essere del 2,3%/paziente-anno.17 Il rischio di emorragia o di progressione verso un altro disturbo mieloproliferativo è inferiore a quello di un evento trombotico.

Il trattamento dell’ET è generalmente classificato in uno dei due tipi di terapia. L’aspirina è indicata per il sollievo dei sintomi dell’eritromelalgia e per ridurre il rischio di eventi trombotici. È molto importante sottolineare che la terapia con aspirina in questi pazienti non è senza rischi. I pazienti ET con conta delle piastrine superiore a 1.500.000/μl possono sviluppare una malattia di von Willebrand acquisita. L’aspirina in questi pazienti aumenta notevolmente il rischio di complicazioni emorragiche. La seconda categoria di terapia per l’ET è la terapia citoriduttiva. Questa categoria comprende i farmaci antineoplastici come l’agente alchilante busulfan e l’antimetabolita idrossiurea. Il più recente farmaco citoriduttivo indicato per l’ET è l’anagrelide. Questi farmaci non sono approvati per il volo. Inoltre, anche se si dovesse ridurre la conta delle piastrine a un livello normale con un farmaco citoriduttivo, i tassi di complicazione superano ancora gli standard aeromedici accettabili (probabilmente perché le piastrine sono ancora qualitativamente normali).

2) I disturbi mielodisplastici causano diversi gradi di citopenia e anormale maturazione cellulare. Questi pazienti sono quindi a maggior rischio di anemia, infezione ed emorragia che sono spesso refrattari al trattamento.

3) La trombocitosi ereditaria è una malattia genetica estremamente rara ed eterogenea che si presenta clinicamente come l’ET.

C. Trombocitosi non specifica. Un recente “gruppo di esperti” ha raccomandato che una conta piastrinica di 400-450.000 non necessita di ulteriore valutazione.18 Qualsiasi conta piastrinica > 450.000 necessita di valutazione. Se non c’è evidenza di una trombocitosi “reattiva”, allora dovrebbe essere fatto il test della mutazione della Januskinase 2 (JAK-2). Dovrebbe essere fatta anche una biopsia del midollo osseo, che includerebbe il test per il cromosoma Ph+. Comunemente, se questi test sono negativi, la conta piastrinica individuale è tra 450.000/μl e 600.000/μl, e nessuna evidenza di processo reattivo, allora l’individuo viene etichettato come “trombocitosi non specifica”. Trombocitosi essenziale. La preoccupazione aeromedica più significativa è il rischio maggiore dell’1%/anno di un evento trombotico (più comunemente cerebrale). Purtroppo il livello di trombocitosi non predice eventi trombotici. Complicazioni emorragiche sono viste con livelli di trombocitosi elevati (>1,5 milioni/µl).

B. Trombocitosi secondaria. Complicazioni trombotiche ed emorragiche non si verificano nella trombocitosi reattiva a meno che la condizione di base stessa non predisponga a tali complicazioni (per esempio, individui che sono post-operatori o con malignità).12 La conta piastrinica elevata da sola non causerà complicazioni che influenzano le prestazioni fisiche o cognitive. Perché la condizione sia etichettata come trombocitosi reattiva, deve essere identificata un’eziologia sottostante credibile. Gli individui che hanno subito una splenectomia chirurgica hanno frequentemente una trombocitosi reattiva per tutta la vita19 e ancora una volta non hanno un aumentato rischio di trombosi o emorragia.4

Medical Work-Up: L’approccio ad un individuo con una conta piastrinica elevata dovrebbe iniziare con una valutazione della trombocitosi reattiva. In questo caso, il problema medico primario dovrebbe essere gestito per primo. Una volta che la conta delle piastrine torna alla linea di base, non esiste alcuna condizione piastrinica squalificante e l’individuo può essere restituito allo stato di volo finché la condizione medica primaria non richiede una deroga.

I pazienti che sono asintomatici e hanno una conta piastrinica elevata richiedono ulteriori test per escludere la trombocitosi autonoma o una malattia occulta che causa la trombocitosi reattiva. Se l’anamnesi non identifica un fattore di rischio per la trombocitosi, l’esame fisico dovrebbe concentrarsi su prove di sanguinamento o trombosi. La milza può essere ingrandita nei casi di trombocitosi autonoma.

Se l’anamnesi e l’esame fisico non sono determinanti, gli esami di laboratorio più utili saranno una ripetizione della conta delle piastrine, lo striscio di sangue periferico e gli studi sul ferro nel siero, compresi il fibrinogeno plasmatico e la ferritina. Altri test che possono suggerire la presenza di un processo infiammatorio occulto sono la velocità di sedimentazione degli eritrociti e i livelli di proteina C reattiva. Sebbene la produzione di piastrine sia regolata dall’ormone trombopoeitina, i livelli sierici di trombopoeitina non sono utili per distinguere la trombocitosi reattiva da quella autonoma.19 Ulteriori test devono includere anche le feci per il sangue occulto e la radiografia del torace per la presenza di malignità occulta. I casi di trombocitosi persistente in un paziente altrimenti normale devono avere una valutazione ematologica formale.

Disposizione aeromedica (militare): Aeronautica Militare: Gli standard USAF richiedono la rimozione dallo stato di volo ogni volta che le piastrine sono trovate a superare 450.000/μl. In caso di trombocitosi reattiva, il pilota viene riportato allo stato di volo una volta che la conta delle piastrine è tornata ad un valore normale. La guida per una richiesta di deroga afferma che il riassunto aeromedico per una deroga iniziale dovrebbe includere quanto segue:

A. Anamnesi completa – per includere episodi di trombosi o sanguinamento (negativi inclusi), sintomi, andamento dei valori delle piastrine, trattamento e fattori di rischio cardiaco

. Fisico – completo, particolare attenzione alla pelle, alla neurologia e all’addome.

C. Emocromo attuale con differenziale.

D. Ferro sierico, ferritina, fibrinogeno, velocità di sedimentazione eritrocitaria (VES), proteina C reattiva, studi del sangue occulto, radiografia del torace.

E. Consultazione ematologica per includere biopsia della freccia ossea e marcatori clonali.

Navy: Non esistono standard per quanto riguarda la conta piastrinica elevata. Complicazioni individuali come la trombosi o altre diagnosi che causano trombocitosi come la FV sono squalificanti.

Army: Non esistono standard per quanto riguarda la conta piastrinica elevata. Complicazioni individuali come la trombosi o altre diagnosi che causano trombocitosi come la FV sono squalificanti.

Disposizione aeromedica (civile): Sono state concesse deroghe per ET. Non esiste uno standard per quanto riguarda la conta assoluta delle piastrine che non può essere superata. La disposizione aeromedica dipenderà dalla presenza e/o dalla gravità delle complicazioni. La valutazione dell’ematologo e il follow-up sono richiesti per un’emissione speciale.

Esperienza di rinuncia (militare): L’esame del database dell’Air Force fino a novembre 2007 ha mostrato che solo sei pazienti con trombocitosi sono stati considerati per la deroga; solo due erano piloti. Di questi due piloti, un caso è stato concesso per una trombocitosi essenziale, che non richiedeva farmaci. Questo caso ha progredito a mielofibrosi e wassubsequently squalificato dalle funzioni di volo.

WaiverExperience (civile): Non esiste un singolo codice di patologia per la trombocitosi nel sistema di certificazione aeromedica della FAA, quindi l’esperienza nell’aviazione civile con questa condizione non può essere determinata in questo momento.

Codice ICD 9 per Trombocitosi
	Trombocitemia essenziale (trombocitosi primaria)
	Policitemia
	Leucemia mielomonocitica cronica
	Sindrome mielodisplastica, non specificata
	Mielofibrosi con metaplasia mieloide (mielofibrosi idiopatica)

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