By Jon-Emile Kenny, MD
Faculty Peer Reviewed
Un uomo di 37 anni, senza storia medica passata e che assume finasteride per la calvizie maschile, è ammesso in Medicina con una profonda debolezza degli arti inferiori dopo un fine settimana di esercizi multipli per i quadricipiti. La sua creatina fosfochinasi (CPK) misurata è superiore a 35.000 UI/litro. Mi chiedo: qual è il rischio per i suoi reni e posso mitigare il danno?
Rabdomiolisi significa distruzione del muscolo striato. Le manifestazioni fisiche vanno da una malattia asintomatica con un aumento del livello di CPK a una condizione pericolosa per la vita associata a elevazioni estreme di CPK, squilibri elettrolitici, coagulazione intravascolare disseminata (DIC) e danno renale acuto (AKI).
Gli aumenti di CPK sono spesso classificati come lievi, moderati o gravi. Queste classificazioni corrispondono approssimativamente a meno di 10 volte il limite superiore della norma (o 2.000 UI/L), da 10 a 50 volte il limite superiore della norma (o da 2.000 UI/L a 10.000 UI/L) e più di 50 volte il limite superiore della norma (o più di 10.000 UI/L), rispettivamente (2). Il rischio di insufficienza renale aumenta al di sopra di 5.000-6.000 UI/L . È interessante notare che una serie ha trovato che solo i pazienti con un picco CK maggiore di 20.000 IU/L non hanno risposto alla diuresi e hanno richiesto la dialisi.
Nessuno studio ha trovato una gamma normale di livelli CPK dopo l’esercizio. Tuttavia, l’incidenza dell’insufficienza renale non è correlata ai soli livelli CPK. Dopo il triathlon, gli atleti possono avere elevazioni CPK superiori a 20.000 IU/L senza alcuna compromissione renale. Una revisione di 35 pazienti con rabdomiolisi indotta dall’esercizio, con un livello medio di CPK all’ammissione di 40.000 IU/L, non ha rivelato alcun caso di insufficienza renale acuta. Il rischio di insufficienza renale aumenta con condizioni di co-morbidità come la sepsi, la disidratazione e l’acidosi.
L’ipovolemia e l’aciduria sono ritenute eventi patofisiologici chiave che portano alla lesione renale acuta nel contesto della degradazione muscolare. Il danno ai reni è mediato dalle eme-proteine rilasciate dalla mioglobina. Ci sono quattro vie convergenti attraverso le quali le eme-proteine danneggiano i reni: 1) vasocostrizione renale; 2) attivazione delle citochine; 3) precipitazione della proteina Tamm-Horsfall a un pH acido con conseguente nefropatia da calco; e 4) produzione di radicali liberi renali sensibili all’acido. A causa dei molti litri di liquido sequestrati nel muscolo danneggiato, i pazienti con rabdomiolisi sono profondamente impoveriti di volume. Di conseguenza, i meccanismi omeostatici, come i sistemi renina-angiotensina, aldosterone e vasopressina, vengono attivati, portando alla vasocostrizione renale. Varie citochine indotte nella rabdomiolisi hanno anche dimostrato di avere effetti simili sulla perfusione renale. Poiché la mioglobina si concentra in presenza di aciduria, precipita con la proteina Tamm-Horsfall e induce anche la produzione di radicali liberi. Dati i suddetti meccanismi di danno renale acuto, la prova di elevazione CPK dovrebbe portare a tentativi di proteggere i reni. Il trattamento dovrebbe includere l’inversione dei deficit di liquidi con o senza alcalinizzazione urinaria.
L’inversione dell’ipovolemia con abbondanti quantità di soluzione fisiologica normale per via endovenosa (IV), con obiettivi di produzione di urina individualizzati, è il pilastro della terapia. Mentre nessuno studio clinico prospettico ha dimostrato l’efficacia della rianimazione di volume, le analisi retrospettive supportano il suo uso. In uno studio, i ricercatori hanno confrontato gli esiti clinici di due gruppi di pazienti che hanno sviluppato la sindrome da schiacciamento durante i crolli degli edifici. Tutti e sette i pazienti del gruppo che ha avuto fluidi IV ritardati per più di sei ore hanno richiesto la dialisi, mentre nessuno dei sette pazienti con lesioni simili nel gruppo che ha ricevuto fluidi IV al momento dell’estricazione ha sviluppato un’insufficienza renale acuta.
Nonostante gli effetti protettivi dell’alcalinizzazione urinaria su modelli sperimentali di nefrotossicità da eme-proteine e rapporti altrettanto positivi da varie serie di casi, mancano prove da studi controllati randomizzati. Uno studio retrospettivo di 24 pazienti ha dimostrato che l’aumento con mannitolo e bicarbonato può non avere alcun beneficio rispetto alla rianimazione fluida aggressiva con la sola soluzione salina. Inoltre, Brown e colleghi hanno identificato retrospettivamente i pazienti con insufficienza renale indotta da trauma e livelli di CPK superiori a 5.000 UI. Circa il 40% di questi pazienti ha ricevuto mannitolo e bicarbonato con rianimazione fluida, mentre il resto ha ricevuto solo soluzione fisiologica. Non sono state osservate differenze significative nell’incidenza della dialisi o nel tasso di mortalità tra i due gruppi. Tuttavia, la reintegrazione salina di grande volume senza alcalinizzazione aumenta il rischio di acidosi ipercloremica e può perpetuare il danno renale. In una recente revisione del NEJM, Bosch et al. raccomandano in particolare sia la soluzione salina normale che il bicarbonato di sodio nei pazienti con acidosi metabolica. È importante notare che gli studi che confrontano la soluzione salina rispetto alla soluzione salina più l’alcalinizzazione urinaria sono complicati da definizioni variabili di insufficienza renale (ad esempio, creatinina > 2,0 mg/dL rispetto alla necessità di dialisi), grandi variazioni nel disegno dello studio e nella selezione dei pazienti, il numero di pazienti studiati e quantità incoerenti di tempo tra il danno e il trattamento.
In sintesi, il danno renale con alti valori sierici di CPK diventa una vera preoccupazione quando i livelli di CPK raggiungono 5.000 IU/L e il paziente ha gravi malattie co-morbide come la deplezione di volume, sepsi o acidosi. Altrimenti, valori fino a 20.000 IU/L possono essere tollerati senza eventi spiacevoli. Gli eventi fisiopatologici chiave sono la deplezione di volume e l’aciduria, che devono essere corretti immediatamente e principalmente con un’ampia soluzione salina normale per via endovenosa e secondariamente con l’alcalinizzazione urinaria. Poiché il nostro paziente era giovane e sano, gli è stata somministrata solo soluzione fisiologica normale per via endovenosa, con un obiettivo di 200 cc all’ora di urina in uscita, fino a quando i suoi livelli CPK non sono scesi sotto i 6.000 IU/L. È stato consigliato su routine di esercizio adeguate e sollecitato a interrompere il suo inibitore della 5-alfa reduttasi, poiché questa classe di farmaci è stata associata alla rabdomiolisi. Non ha avuto alcun danno renale e la sua debolezza è migliorata. È stato dimesso a casa 36 ore dopo il suo ricovero.
Commento editoriale:
Gli studi hanno suggerito che c’è un tempo limitato per prevenire il danno renale, forse appena 6 ore dopo che la rabdomiolisi si verifica. I pazienti dovrebbero sempre avere il loro volume extracellulare rifornito dopo aver sperimentato un terzo del volume del plasma nel muscolo ferito, in parte attribuito agli effetti osmotici della proteolisi locale. Tuttavia, se la lesione renale è già stabilita, continuare a forzare i fluidi IV in un paziente con insufficienza renale può portare a sovraccarico di volume e all’edema polmonare. Questa stessa limitazione può spiegare perché l’alcalinizzazione non è di provata utilità: è difficile far entrare il bicarbonato nelle urine se il GFR è basso. Se il pH dell’urina non riesce a salire dopo che è stata raggiunta la ricostituzione del volume, il rischio di continuare la somministrazione di bicarbonato di sodio supera di gran lunga le poche possibilità di beneficio a quel punto tardivo.
Da notare, la terza spaziatura nel muscolo può portare alla sindrome compartimentale con compressione di arterie e nervi; la consultazione chirurgica e la misurazione della pressione idrostatica compartimentale è talvolta necessaria anche se i rischi e i benefici della fasciotomia sono dibattuti.
Il Dr. Kenny è un capo specializzando in medicina interna presso il NYU Langone Medical Center
Revisionato da David Goldfarb, MD, Professore di Medicina, Dipartimento di Medicina (Nefrologia), NYU Langone Medical Center e Capo di Nefrologia presso il Dipartimento dei Veterani Affari New York Harbor.
Immagine (modello di finasteride) per gentile concessione di Wikimedia Commons.
(2) Latham e Nichols. Quanto può aumentare l’esercizio fisico il livello di CK – e ha importanza? Il Journal of Family Practice. Vol: 57 (8) 545-546.
(5) Ward MM. Fattori predittivi di insufficienza renale acuta nella rabdomiolisi. Arch Intern Med 1988;148:1553-7.
(6) Bagely et al. Rabdomiolisi. Intern Emerg Med. 2007 Oct;2(3):210-8
(7) Zager R: Rabdomiolisi e insufficienza renale acuta mioemoglobinurica. Kidney Int 1996, 49:314-326.
(9) Salahudeen et al. Protezione renale sinergica combinando la diuresi alcalina con inibitori della perossidazione lipidica nella rabdomiolisi: possibile interazione tra meccanismi ossidanti e non ossidanti. Nephrol Dial Transplant 1996; 11(4):635-42.
(11) Homsi et al. Profilassi dell’insufficienza renale acuta in pazienti con rabdomiolisi. Ren Fail 1997, 19:283-288.
(13) Bosch et al. Rabdomiolisi e danno renale acuto. N Engl J Med. 2009 Jul 2;361(1):62-7
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