Quando il 2017 volgeva al termine, Lacy Gulley aveva molto da aspettarsi per il nuovo anno. La 31enne di Athens, Georgia, si era recentemente fidanzata con il suo fidanzato Jay, ed erano impegnati a pianificare il loro matrimonio nel marzo 2018. Tutto stava andando a gonfie vele – fino a quando quello che lei pensava fosse un nodulo benigno nel suo seno si è rivelato essere una forma aggressiva di cancro al seno.

Durante l’estate, Gulley aveva notato un nodulo duro nel suo seno destro. Avendo sperimentato fibroadenomi – lesioni benigne e non cancerose del seno – in passato, lo aveva per lo più ignorato. Durante l’esame ginecologico annuale di Gulley a novembre, anche il suo medico non sembrava troppo preoccupato, ma le chiese di tenerlo d’occhio per le prossime settimane. Quando il nodulo non era andato via a dicembre, Gulley ha programmato una mammografia e un’ecografia.

“Anche se non ho ricevuto ufficialmente la diagnosi fino a gennaio 2018, erano già sicuri al 100% che fosse un cancro”, dice Gulley, ora 33 anni. “Non ho alcuna storia familiare di cancro al seno, e all’epoca pensavo che il cancro al seno fosse sempre ereditario, quindi è stato molto scioccante. Ricevere quella notizia è davvero travolgente, e non avevo idea di cosa sarebbe successo.”

A causa della sua giovane età, i suoi medici volevano iniziare subito il trattamento. Hanno fatto tre biopsie, che hanno rivelato un sottotipo di cancro al seno noto come HER2 positivo. Le donne con tumori al seno HER2-positivi hanno tumori con livelli più elevati di una proteina promotrice della crescita chiamata HER2, che sta per “recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano”. Di conseguenza, questi tumori crescono e si diffondono più aggressivamente di altri tipi di cancro al seno. Circa un cancro al seno su cinque ha copie extra del gene HER2 (noto come amplificazione genica) che porta a una sovraespressione (livelli elevati) della proteina HER2.

Jennifer Campisano ha ricevuto una diagnosi di cancro al seno HER2- positivo nel 2011, anche in età precoce. Lo stato HER2- positivo è più comune tra i pazienti più giovani con il cancro al seno, con un’incidenza di mutazione del 29,9% nelle pazienti di età compresa tra 15 e 29 anni e del 25,5% in quelle di età compresa tra 30 e 39. Quando Campisano aveva 32 anni, lei e suo marito, Chris, hanno avuto il loro primo figlio, un bambino di nome Quinn. Quando lui aveva solo 3 mesi e mezzo, Campisano ha notato un nodulo delle dimensioni di una noce nel suo seno destro.

Dopo che due ginecologi le hanno detto che probabilmente non era nulla, alla fine ha visto un chirurgo che l’ha mandata direttamente al reparto di radiologia per una mammografia e un’ecografia.

“Nella mia testa, non pensavo ancora al cancro, ma il radiologo mi ha detto, ‘Sono sicuro al 99% che questo è un cancro,'” dice Campisano, che vive a Phoenix. “Dopo le biopsie, mi hanno chiamato e mi hanno confermato che era un cancro al seno HER2-positivo. È stata dura. Ho dovuto svezzare mio figlio durante la notte, il che è stato molto doloroso.”

Fortunatamente, il panorama dei trattamenti per questo tipo di malattia si è evoluto notevolmente negli ultimi due decenni, con lo sviluppo di farmaci che hanno come obiettivo la proteina HER2. Anche oggi, le opzioni di trattamento continuano ad emergere per pazienti come Campisano e Gulley, che hanno entrambi ricevuto agenti più recenti come parte dei loro regimi per la malattia allo stadio iniziale e rimangono liberi dal cancro.

“In passato, il cancro al seno HER2-positivo era noto come una malattia più aggressiva con una prognosi peggiore rispetto al cancro al seno HER2-negativo”, dice il dottor Janice Lu, professore clinico di medicina presso la University of Southern California Norris Comprehensive Cancer Center. “Ma con lo sviluppo e l’approvazione di cinque farmaci che mirano specificamente a HER2, essere HER2 positivo non è più peggio per i pazienti che essere HER2 negativo.”

Negli studi clinici, i ricercatori stanno testando diversi altri agenti per il cancro al seno HER2-positivo con un’alta probabilità di approvazione da parte della Food and Drug Administration (FDA). Sono per lo più concentrati sul trattamento di pazienti in ambiente metastatico, il che significa che la malattia si è diffusa oltre il seno, e quelli la cui malattia è resistente ai farmaci più comunemente usati.

UN’ampia gamma di trattamenti

Nel 1987, l’oncologo Dr. Dennis Slamon alla UCLA ha scoperto che la proteina HER2 era presente ad alti livelli in alcuni tumori al seno. La proteina si trova anche sulla superficie delle cellule mammarie normali, ma alcune cellule di cancro al seno hanno da 40 a 100 volte più HER2, che stimola le cellule tumorali a dividersi e crescere. Questa sovraespressione di HER2, che è diventata nota come “positività HER2”, è stata collegata a una maggiore probabilità di metastasi e ricadute nei pazienti, insieme a una diminuzione della sopravvivenza complessiva, o la lunghezza della vita misurata dall’inizio del trattamento.

Dopo questa scoperta, Slamon e i suoi colleghi hanno avuto un’idea nuova: E se l’attività della proteina HER2 potesse essere bloccata? Questo non dovrebbe, in teoria, arrestare la crescita aggressiva delle cellule tumorali? Questa linea di pensiero ha portato all’innovativo sviluppo e all’approvazione rapida da parte della FDA del primo farmaco per colpire HER2 nel 1998. In effetti, è stato il primo farmaco a colpire una proteina che contribuisce allo sviluppo e alla crescita di qualsiasi cancro: Herceptin (trastuzumab).

Herceptin è un anticorpo monoclonale “umanizzato”, una molecola creata in laboratorio che si attacca alle cellule tumorali, inibisce la funzione di fattore di crescita di HER2 e attira l’attacco del sistema immunitario. In uno studio clinico di fase 3, l’aggiunta di Herceptin alla chemioterapia è stata associata a più risposte, un tempo più lungo fino alla progressione del cancro e una migliore sopravvivenza in pazienti con cancro al seno metastatico HER2-positivo rispetto alla sola chemioterapia. Nel 2006, è stato approvato con la chemioterapia per l’uso dopo l’intervento chirurgico, per aiutare a prevenire le recidive, nei tumori al seno HER2-positivi allo stadio iniziale.

Herceptin è generalmente ben tollerato, causando effetti collaterali da lievi a moderati come dolori muscolari, vertigini, mal di testa, febbre / brividi e naso che cola. Tuttavia, viene con un piccolo rischio di cardiotossicità – soprattutto per le donne che sono state trattate anche con chemioterapia antracicline – che di solito si manifesta come disfunzione cardiaca, principalmente una condizione nota come cardiomiopatia, che può portare a insufficienza cardiaca congestizia.

“Stiamo ottenendo dati a lungo termine sui risultati con trastuzumab dopo la sua approvazione della FDA più di 20 anni fa, e oggi se le donne sono diagnosticate con cancro al seno HER2-positivo, possiamo dire loro che la loro prognosi è buona come quelle con malattia HER2- negativa”, dice il dottor Sara Hurvitz, un oncologo medico alla UCLA. “Anche se trastuzumab ha livellato il campo di gioco, non è assolutamente una cura per il 100% dei pazienti. Per il cancro allo stadio iniziale che si ripresenta come malattia metastatica, trastuzumab può migliorare i risultati e aiutare i pazienti a vivere con la malattia, ma non cura, per la maggior parte.”

Più recentemente, i pazienti hanno anche beneficiato di una nuova terapia HER2-targeting chiamato Perjeta (pertuzumab), che è stato approvato nel 2012. Simile a Herceptin, Perjeta è un anticorpo monoclonale che si attacca ai recettori HER2 sulla superficie delle cellule del cancro al seno e impedisce loro di ricevere segnali di crescita. Prende di mira una zona diversa sul recettore HER2 rispetto a Herceptin, il che significa che può agire come un trattamento complementare o servire come una terapia alternativa per la malattia resistente a Herceptin.

Questo farmaco è usato in entrambi i tumori al seno HER2-positivi in stadio iniziale e metastatico.

Per le donne con cancro al seno HER2-positivo in stadio iniziale, lo standard di cura è attualmente la chemioterapia più Herceptin. I tipici regimi di chemioterapia includono AC-TH, o Adriamicina (doxorubicina) e Cytoxan (ciclofosfamide), seguiti da un taxano che viene dato in concomitanza con Herceptin. Recentemente, è diventato più comune l’uso del TCHP, che include docetaxel e carboplatino somministrati contemporaneamente a Herceptin e Perjeta.

Questo minimizza i rischi cardiaci associati all’Adriamcyin insieme a Herceptin. I pazienti su entrambi i regimi finiranno con Herceptin (e Perjeta se usato con la chemioterapia) dopo aver completato la parte di chemioterapia, in modo che un anno intero di terapia con anticorpi è dato.

Nell’impostazione metastatica, lo standard di cura per il trattamento iniziale è una combinazione di Herceptin, chemioterapia e Perjeta. Gli studi hanno scoperto che dal 15% al 25% delle pazienti con cancro al seno HER2-positivo in stadio iniziale alla fine hanno una recidiva metastatica dopo il trattamento iniziale. Poi, la prognosi è povera, con la maggior parte delle recidive che coinvolgono la malattia metastatica incurabile, anche se alcuni pazienti possono sopravvivere per molti anni con il loro cancro controllato da diversi farmaci disponibili.

“Nell’impostazione metastatica, non stiamo curando la stragrande maggioranza dei pazienti con malattia HER2-positiva, e la resistenza si verifica,” dice il dottor Sara Tolaney, direttore associato del Susan F. Smith Center for Women’s Cancers al Dana-Farber Cancer Institute di Boston. “Ma i pazienti continuano a vivere più a lungo perché possono passare da un trattamento all’altro. Ora ci sono più opzioni a cui andare quando si sviluppa la resistenza, e ci sono anche modi intelligenti per superare la resistenza.”

Nel 2012, Campisano ha iniziato il regime TCH insieme a chirurgia e radioterapia. Quando sembrava che il suo cancro si fosse ripresentato, i suoi medici le hanno dato il Perjeta appena approvato, insieme all’Herceptin e alla chemioterapia. Meno di una settimana dopo il suo matrimonio del 2018, anche Gulley è stata trattata con Perjeta insieme al regime AC-TH dopo la sua mastectomia. L’agente era già stato approvato per più di cinque anni per trattare sia il cancro al seno metastatico HER2-positivo che la malattia in stadio iniziale prima dell’intervento chirurgico, e nel 2017 ha ottenuto l’approvazione per essere somministrato dopo l’intervento chirurgico per la malattia in stadio iniziale.

“Sono stata su Perjeta per un anno, e i miei medici mi hanno avvertito che la diarrea era un effetto collaterale comune”, dice Gulley. “L’ho sicuramente notato all’inizio del trattamento, ma il mio corpo si è abituato ad esso, credo, perché alla fine dell’anno, non ero così male. Ho usato Imodium da banco e cose del genere per combatterlo.”

Con la combinazione di Perjeta e Herceptin, Campisano ha sperimentato effetti collaterali molto lievi – prurito alla pelle e un naso che colava – ma non erano niente in confronto a come si sentiva durante la chemioterapia. Sfortunatamente, le sue scansioni mostravano ancora quello che sembrava un cancro dopo il suo trattamento iniziale, così ha iniziato con Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine, noto anche come T-DM1).

Kadcyla è un tipo di coniugato anticorpo-farmaco, una classe emergente di agenti che comprende un anticorpo collegato a un farmaco anti-cancro altamente potente. Essi combinano la capacità di ricerca di calore della terapia mirata con il potere di uccidere il cancro della chemioterapia. Nel 2013, Kadcyla è stato approvato per i pazienti con cancro al seno metastatico HER2-positivo che sono stati precedentemente trattati con Herceptin e taxani. All’inizio di quest’anno, ha ottenuto l’approvazione per l’uso nell’impostazione adiuvante (post-chirurgica) per la malattia in stadio iniziale. Gli effetti collaterali comuni includono affaticamento, nausea, dolore alle ossa e alle articolazioni, dolore muscolare e costipazione.

Nello studio di fase 3 KATHERINE, Kadcyla dato dopo l’intervento chirurgico ha ridotto significativamente il rischio di recidiva invasiva del cancro al seno o morte per qualsiasi causa del 50% rispetto a Herceptin in pazienti che avevano malattia residua dopo la terapia neoadiuvante (prechirurgica). Un’analisi ha mostrato che su 1.486 pazienti nello studio, 165 nel gruppo Herceptin e 91 nel gruppo Kadcyla avevano sperimentato la malattia invasiva o la morte. Inoltre, a tre anni, l’88,3% di coloro che hanno preso Kadcyla contro il 77% di coloro che hanno preso Herceptin erano liberi da malattia invasiva.

Campisano ha preso Kadcyla per quasi tre anni. Nel 2016, una biopsia polmonare ha rivelato che quello che era apparso come un cancro nei suoi polmoni era in realtà una malattia autoimmune che può simulare il cancro sulle scansioni. È stata tolta dal trattamento e finalmente è risultata libera dal cancro. Anche se non aveva bisogno del T-DM1, si riferisce ad esso come “un farmaco delle meraviglie”.

Un’altra opzione nel cancro al seno HER2-positivo sia allo stadio iniziale che metastatico è il Nerlynx (neratinib). Nella malattia in stadio iniziale, il farmaco è approvato per la terapia post-chirurgica estesa dopo la chemioterapia e Herceptin per ridurre il rischio di recidiva. Nerlynx è un inibitore di chinasi, che blocca gli enzimi che promuovono la crescita cellulare. In particolare, inibisce l’attività di HER2 e di altri enzimi della sua famiglia. In uno studio clinico di fase 3, il 94% di coloro che hanno preso Nerlynx non ha sperimentato alcuna progressione della malattia in due anni contro il 91% del gruppo placebo. Gli effetti collaterali comuni includevano diarrea, vomito e nausea.

I risultati di un più recente studio di fase 2 hanno mostrato che la combinazione di Nerlynx con un farmaco chemioterapico chiamato capecitabina ha un effetto sui pazienti con cancro al seno HER2-positivo che hanno metastasi al cervello.

“Neratinib è notevole perché ha attività con metastasi al cervello HER2-positivo, che si verifica in circa il 50% dei pazienti con malattia metastatica,” dice Tolaney. “Ha già l’approvazione della FDA nell’impostazione adiuvante per i pazienti che hanno completato un anno di trastuzumab, e probabilmente otterrà l’approvazione nel prossimo futuro per l’impostazione metastatica in base ai risultati della sperimentazione.”

Infine, l’inibitore della chinasi Tykerb (lapatinib) è stato approvato nel 2007 per il trattamento di prima linea del cancro al seno metastatico HER2-positivo, prima con la chemioterapia Xeloda (capecitabina) e poi con il farmaco che blocca gli ormoni letrozolo per le donne in postmenopausa con cancro al seno ormonale che esprime in eccesso il recettore HER2. Uno studio del 2009 ha dimostrato che l’aggiunta di Tykerb era associata a un aumento di 5,2 mesi del tempo mediano senza progressione della malattia rispetto all’assunzione del solo letrozolo (8,2 mesi con la combinazione di farmaci contro 3,0 mesi con il solo letrozolo).

NEW DRUGS HOLD PROMISE

“Le pazienti hanno molte opzioni, e ci sono molte nuove terapie in studi clinici, alcune delle quali sono molto promettenti”, dice Hurvitz. “Tre in particolare meritano di essere menzionati: tucatinib, una pillola che sembra essere più sicura di neratinib e lapatinib perché non causa tanta diarrea; DS-8201, un altro anticorpo-farmaco coniugato con un carico utile diverso da Kadcyla; e margetuximab, che è simile a trastuzumab.”

Tutti e tre gli agenti sperimentali hanno mostrato un’enorme promessa nella lotta alla malattia HER2-positiva e si prevede di ottenere l’approvazione della FDA nel prossimo futuro. Il trial HER2CLIMB sta attualmente studiando tucatinib, un inibitore tirosin-chinasico HER2-specifico, con Herceptin e

capecitabina in pazienti con cancro al seno HER2-positivo metastatico. Può penetrare la barriera emato-encefalica meglio dei farmaci anticorpali come Herceptin e Perjeta e ha dimostrato una risposta specifica per il cervello in cinque di 12 pazienti con metastasi cerebrali. Hurvitz si aspetta che tucatinib

ottenga l’approvazione della FDA entro i prossimi sei o 12 mesi.

DS-8201 (trastuzumab deruxtecan) collega Herceptin con un farmaco chemioterapico – un inibitore della topoisomerasi chiamato deruxtecan, che interrompe la replicazione del DNA nelle cellule tumorali ed è “guidato” più specificamente alle cellule HER2-positive mentre risparmia soprattutto le cellule normali.

La FDA ha concesso a questo coniugato anticorpo-farmaco sperimentale la designazione di terapia innovativa, accelerando il suo sviluppo e la sua revisione, come un potenziale trattamento per i pazienti con cancro al seno HER2-positivo, localmente avanzato o metastatico che sono stati precedentemente trattati con Herceptin e Perjeta e hanno progressione della malattia dopo T-DM1. In uno studio di fase 1, il 54,5% delle donne HER2-positive trattate con DS-8201 ha visto il loro cancro rispondere al farmaco.

“DS8201 è un farmaco emergente di cui tutti sono molto entusiasti. Consegna un carico utile diverso nella cellula tumorale rispetto al TDM-1 e permette anche in modo unico l’effetto bystander”, ha detto Tolaney. “Questo significa che parte del farmaco che entra in una cellula tumorale può passare attraverso la sua membrana cellulare nelle cellule tumorali vicine, che quindi le uccidono”.

Un anticorpo monoclonale studiato più recentemente, margetuximab, è stato descritto come una versione ottimizzata di Herceptin. Una sezione dell’anticorpo è stata ingegnerizzata per coinvolgere meglio il sistema immunitario nella lotta contro la malattia. Nello studio di fase 3 SOPHIA, i pazienti con cancro al seno metastatico HER2-positivo che hanno preso il farmaco sperimentale con la chemioterapia hanno avuto una sopravvivenza mediana libera da progressione di 5,8 mesi rispetto a 4,9 mesi per quelli trattati con Herceptin e chemioterapia.

“Questi nuovi farmaci sono stelle nascenti nell’impostazione metastatica, e molti altri agenti sono attualmente in fase di test”, dice Lu. “Le pazienti con cancro al seno HER2-positivo dovrebbero discutere con i loro medici di quello che è lo standard di cura, dei prossimi passi per il trattamento, di qualsiasi sperimentazione clinica potenzialmente disponibile e, naturalmente, dei possibili effetti collaterali.”

Anche se continuano ad adattarsi ad una nuova normalità dopo il cancro, Gulley e Campisano sono grati di essere liberi dal cancro e speranzosi della crescente disponibilità di opzioni di trattamento per la loro malattia. Gulley ha subito una mastectomia sul lato sinistro nel febbraio di quest’anno, dopo che una mammografia ha rivelato calcificazioni nel suo seno rimanente. È stata anche messa in menopausa chimica all’età di 33 anni, il che significa vampate di calore, sudorazione notturna e affaticamento.

“Dopo il mio matrimonio, invece di andare in luna di miele, ho iniziato la chemioterapia. È stato tutto un turbinio”, ha detto Gulley. “Essere appena sposati, è davvero difficile. La menopausa ha un sacco di effetti collaterali negativi, sessualmente e non solo. Anche la paura della recidiva è sempre presente, ma sono così grata per le due medicine che erano disponibili per curarmi”.”

Anche la Campisano è andata in menopausa precoce, indotta dalla chemioterapia. Alla fine è uscita da quella menopausa e, sorprendentemente, è rimasta incinta del suo secondo figlio. Ma il caos di avere un neonato, poi una diagnosi di cancro e il trattamento, seguito da un altro bambino, l’ha lasciata fisicamente e mentalmente esausta.

“Non credo di aver avuto il tempo di elaborare nulla all’inizio. Mio marito ed io non eravamo nemmeno sposati da tre anni quando mi è stata diagnosticata, e oggi mi sono rimasti problemi di gamma di movimento, problemi di immagine corporea, una mastectomia bilaterale e un disturbo da stress post-traumatico”, dice Campisano. “So che non abbiamo una cura per il cancro al seno metastatico HER2-positivo, ma è meraviglioso che questi nuovi farmaci funzionino per alcune persone”.