La comunità cardiologica si sta risvegliando per una dilagante epidemia di diabete di tipo II e il suo compagno comune, la sindrome metabolica. Con l’aumento della ponderosità della popolazione statunitense, la costellazione morbosa di obesità, ipertensione, intolleranza al glucosio, insulino-resistenza e dislipidemia (caratterizzata da abbondanti lipoproteine ricche di trigliceridi (TG), bassi livelli di lipoproteine ad alta densità ateroprotettive e piccole e dense particelle di lipoproteine a bassa densità) è in aumento.1 Il lavoro pionieristico di diversi laboratori ci ha fornito una visione patofisiologica per comprendere alcune delle complicazioni vascolari del diabete. Di fronte all’iperglicemia, le molecole di glucosio si coniugano con un meccanismo non enzimatico con le catene laterali reattive dell’aminoacido lisina sulle molecole proteiche (Figura). Attraverso una serie di reazioni chimiche ben conosciute, questa glicazione nonenzimatica può infine generare condensati di peso molecolare superiore noti come prodotti finali della glicazione avanzata (AGE).2,3 La formazione di caramello dallo zucchero fornisce una semplice analogia per questo processo. Tali reazioni possono essere abbastanza pervasive, si verificano sia all’interno che all’esterno della cellula, modificando chimicamente e potenzialmente alterando le funzioni non solo delle proteine, ma anche dei lipidi e degli acidi nucleici.

I ricercatori hanno riconosciuto l’accumulo di macromolecole modificate dagli AGE per molti anni. Tuttavia, recenti scoperte hanno fornito un nuovo collegamento tra le proteine AGE-modificate e il comportamento alterato delle cellule coinvolte nella malattia arteriosa. Stern e colleghi hanno caratterizzato un recettore di superficie cellulare per AGE (RAGE).2 Un certo numero di gruppi hanno dimostrato che l’impegno di RAGE può attivare le funzioni infiammatorie delle cellule endoteliali, cellule muscolari lisce, e macrofagi, tipi di cellule intimamente coinvolte nell’aterogenesi. L’impegno di RAGE può anche aumentare lo stress ossidativo. Oltre a legare AGE, RAGE può legare le citochine della famiglia S100/calgranulina, fornendo un altro collegamento tra l’espressione di RAGE e l’infiammazione, un processo che ora riconosciamo come fondamentale nella creazione e complicazione delle lesioni aterosclerotiche.

In precedenza, Schmidt, Stern, e colleghi hanno dimostrato che interrompere la segnalazione AGE in aterosclerosi-prone topi infondendo un decoy, una forma solubile RAGE, diminuito la formazione di nuovo ateroma. Nel presente numero di Circulation, questo gruppo mostra ora che la somministrazione di RAGE solubile può arrestare la progressione dell’ateroma già stabilito.4 Questo trattamento riduce la dimensione delle lesioni e cambia anche le caratteristiche qualitative delle placche che indicano una ridotta infiammazione e una maggiore “stabilità”. “5 L’inibizione della segnalazione RAGE ha diminuito i livelli di proteinasi che degradano la matrice e ha aumentato i livelli di collagene interstiziale, il protettore cruciale dell’integrità del cappuccio fibroso della placca. Questi nuovi importanti esperimenti non solo avanzano la nostra conoscenza della fisiopatologia dell’aterosclerosi sperimentale in questi topi diabetici, aterosclerosi-prone, ma anche puntare a un nuovo obiettivo terapeutico di notevole interesse, data l’epidemia di malattia vascolare diabetica che ora affrontiamo.

Formazione di AGE presumibilmente si riferisce al livello di glicemia. Infatti, il nostro indice clinico comunemente usato per il controllo glicemico, l’emoglobina A1C, misura una proteina (emoglobina) che ha subito una glicazione non enzimatica, e si correla con i livelli di AGE. I trattamenti che abbassano la glicemia riducono il livello di questa proteina glicata come indicatore. Dato questo legame tra controllo glicemico e ligandi per RAGE, si potrebbe logicamente supporre che un rigoroso controllo glicemico protegga dalle complicazioni vascolari del diabete. Infatti, diversi importanti studi clinici hanno dimostrato che un rigoroso controllo glicemico riduce significativamente l’incidenza delle complicanze microvascolari del diabete come la nefropatia, la retinopatia e la neuropatia.6-9

Tuttavia, l’ipotesi plausibile che uno stretto controllo glicemico ridurrebbe anche il rischio di complicanze macrovascolari del diabete come l’infarto del miocardio è finora sfuggita a un’ampia prova clinica. Un certo numero di studi clinici ben condotti, come l’University Group Diabetes Program (UGDP) e lo United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), tra gli altri, hanno trovato solo limitato, se del caso, rapporto tra controllo glicemico e manifestazioni macrovascolari diabetiche (Tabella 1).6-9 In netto contrasto, numerosi studi mostrano costantemente che gli interventi farmacologici che mirano alla dislipidemia e all’ipertensione associati al diabete di tipo II possono ridurre facilmente il rischio di complicanze macrovascolari in tali pazienti. Pertanto, l’obiettivo di dimostrare che il controllo glicemico può anche abbassare il rischio di infarto o ictus sembra ancora fuori portata.8,9

Test clinici indicano che uno stretto controllo glicemico previene la malattia microvascolare in misura maggiore delle manifestazioni macrovascolari. Molteplici fattori possono contribuire a questa disparità (Tabella 2). Gli studi condotti finora potrebbero non avere sufficiente potenza per risolvere la questione, poiché spesso mostrano una tendenza alla diminuzione degli eventi cardiovascolari, ma non raggiungono la significatività statistica. Infatti, il braccio di trattamento antidiabetico intensivo nell’UKPDS ha riportato una riduzione del 16% dell’infarto miocardico (MI) (P=0,052). Anche se la sottoalimentazione contribuisce a questo possibile paradosso del glucosio, sembra che gli attuali trattamenti antidiabetici non corrispondono all’impatto di trattamenti come le statine o l’interruzione della segnalazione dell’angiotensina II (Tabella 1).

Gli interventi specifici utilizzati per abbassare la glicemia possono anche contribuire all’incapacità di mostrare riduzioni dei punti finali macrovascolari. Con alcuni trattamenti antidiabetici, gli effetti negativi possono controbilanciare i potenziali benefici. In generale, gli interventi che aumentano la fornitura di insulina (ad esempio, l’insulina stessa e le sulfoniluree) si sono dimostrati meno promettenti per limitare le complicazioni cardiovascolari rispetto a quelli che migliorano l’utilizzo del glucosio o riducono la resistenza all’insulina. In effetti, in un braccio dell’UKPDS, la metformina in monoterapia ha ridotto l’infarto del 39% (P≈0,01) in un sottogruppo in sovrappeso, un beneficio non riscontrato nei pazienti che richiedevano metformina più sulfaniluree o insulina.10 I tiazolidinedioni (i “glitazoni”) sono molto promettenti come sensibilizzatori dell’insulina e meritano un’attenta valutazione clinica per i benefici cardiovascolari.11

Forse una durata troppo breve o l’istituzione troppo tardiva di un migliore controllo glicemico spiega la mancanza di effetti sui punti finali legati all’aterosclerosi nei pazienti con diabete. Sappiamo che le alterazioni metaboliche nel diabete di tipo II precedono lo sviluppo del diabete franco di molti anni. Così, l’iperglicemia può aver gradualmente fatto i suoi danni nel tempo in modo tale che la durata dell’intervento offerto in studi clinici non è sufficiente per invertire le sue devastazioni. Tuttavia, per una durata simile del trattamento (da 3 a 5 anni), altri interventi possono ridurre gli eventi macrovascolari, come dimostrato con le statine, i fibrati e gli agenti che interrompono la segnalazione dell’angiotensina II.

L’aspettativa che uno stretto controllo glicemico da solo possa mitigare l’aterosclerosi nel diabete di tipo II non prende in considerazione la molteplicità dei fattori metabolici e infiammatori che contribuiscono (Figura). Il tessuto adiposo stesso può rilasciare stimoli proinfiammatori che possono benissimo produrre “eco” a livello della parete dell’arteria.12 Inoltre, il fattore di necrosi tumorale alfa e altre citochine proinfiammatorie prodotte dagli adipociti possono aumentare la produzione nel fegato di fibrinogeno e inibitore dell’attivatore del plasminogeno, facendo pendere l’equilibrio emostatico nella parete del vaso verso la trombosi. Queste citochine possono generare la produzione di proteina C-reattiva dagli epatociti. La proteina C-reattiva può non solo segnare il rischio di complicazioni vascolari, ma può anche partecipare come mediatore proinfiammatorio13 e persino prevedere l’insorgenza di un nuovo diabete.14

Inoltre, il complesso modello di dislipidemia che si incontra comunemente nel diabete di tipo II può anche promuovere l’infiammazione arteriosa e quindi l’aterogenesi. Anche se i pazienti con diabete di tipo II hanno spesso livelli medi di LDL, essi hanno tipicamente anomalie qualitative in queste particelle. Le piccole, dense LDL tipiche del diabete di tipo II hanno una particolare suscettibilità alla modificazione ossidativa e, quindi, all’innesco dell’infiammazione. Le lipoproteine ricche di TG, come le β lipoproteine a bassissima densità, possono anche incitare l’infiammazione attivando il fattore di trascrizione NF-κB, un orchestratore dell’espressione dei geni proinfiammatori legati all’aterogenesi.15 Bassi livelli di HDL privano la parete del vaso di una particella protettiva che promuove l’efflusso dei lipidi dalla parete arteriosa e trasporta gli enzimi antiossidanti. Così, la complessità multifattoriale della malattia vascolare diabetica può ostacolare la capacità di uno stretto controllo glicemico di prevenire gli eventi aterosclerotici. Anche se lo studio di Bucciarelli et al4 suggerisce un ruolo importante per RAGE nella progressione dell’ateroma, dobbiamo comunque riconoscere che la gestione della malattia macrovascolare diabetica richiede molto più che l’attenzione alla glicemia.

Anche se aspettiamo con ansia le prove in corso e future con i farmaci antidiabetici esistenti e lo sviluppo di nuovi trattamenti per la malattia macrovascolare diabetica, non dobbiamo dimenticare di attuare terapie note oggi per prevenire le complicanze vascolari del diabete. Strategie collaudate includono l’affrontare lo stato protrombotico con l’aspirina, il trattamento della dislipidemia ai valori previsti dalle linee guida nazionali e il raggiungimento degli obiettivi di pressione sanguigna di 130/85 mm Hg come richiesto dall’American Diabetes Association.9 Le modifiche non farmacologiche dello stile di vita, sebbene difficili da realizzare nella pratica, possono migliorare in modo impressionante le variabili metaboliche nel diabete di tipo II correlate agli eventi cardiovascolari. Sulla base di emozionanti e nuove strade di ricerca come quelle rappresentate dal lavoro di Bucciarelli et al,4 possiamo guardare avanti ad una “età di AGE” come un futuro obiettivo della terapia. Oltre al paradosso del glucosio, ci troviamo di fronte a un “paradosso terapeutico”: insufficiente adozione di terapie che possono migliorare i punti finali macrovascolari nel diabete. Anche se aspettiamo i progressi di domani, dobbiamo implementare oggi le nostre attuali linee guida preventive con fervore intensificato per ridurre il crescente carico di morbilità e mortalità cardiovascolare tra i pazienti con diabete.

Le opinioni espresse in questo editoriale non sono necessariamente quelle dei redattori o dell’American Heart Association.

Footnotes