Abstract

La mesalamina ha un ruolo consolidato nella gestione della colite ulcerosa. Tuttavia, il suo ruolo nella gestione della malattia di Crohn (CD) è meno chiaro. Gli studi che valutano il suo valore terapeutico nella CD hanno prodotto sia risultati positivi che negativi. Le meta-analisi non hanno chiarito la situazione, forse perché hanno combinato studi di disegno diverso. Questo dibattito esamina criticamente le prove pro e contro l’uso della mesalamina nella CD.

Commenti e conclusioni

▪”Bugie, dannate bugie e statistiche”. Mark Twain o Benjamin Disraeli.

Come la fonte originale di questa citazione non è chiara, così è con molti studi che le conclusioni statistiche non ci forniscono la certezza che cerchiamo.

Perché il valore della 5-aminosaliciletta nella malattia di Crohn (CD) non è chiaro? Un certo numero di fattori può spiegare le prove contrastanti. Non tutti gli studi hanno usato lo stesso disegno. Gli studi che hanno stratificato per i pazienti con flare-up recenti, identificando così i pazienti con maggiori probabilità di ricaduta a breve termine, hanno mostrato un beneficio.1 La stratificazione dei pazienti in gruppi di dimensioni adeguate con malattia che colpisce diverse regioni anatomiche può anche identificare sottogruppi con maggiori probabilità di risposta.2 La maggior parte degli studi sono stati condotti in centri specializzati e possono includere un numero sproporzionato di pazienti con malattia più grave ed escludere molti pazienti con malattia più lieve, che possono costituire una proporzione maggiore di pazienti con CD nella comunità.

Quali endpoint sono più importanti quando si considera l’efficacia del farmaco: remissione, CDAI, guarigione della mucosa, soddisfazione del paziente o effetti collaterali? Questi endpoint non sono sempre correlati, e anche endpoint apparentemente semplici, come la remissione, possono essere difficili da definire nella pratica.

Altri aspetti della qualità delle prove disponibili devono essere considerati. Studi individuali ben disegnati e condotti ci forniscono fiducia sul gruppo specifico di pazienti che è stato studiato; le meta-analisi possono essere meno affidabili nelle loro conclusioni. Le meta-analisi spesso combinano studi di diverso disegno, diverse popolazioni di pazienti, diversi endpoint primari e anche diverse formulazioni dello stesso farmaco. Questo ha grande rilevanza nel campo dei 5-ASA, dove diverse preparazioni hanno diversi profili farmacologici e di effetti collaterali.

Cosa significa quando il 50% dei pazienti risponde a un farmaco, ma questa risposta non differisce in modo statisticamente significativo dal placebo? Può significare che il farmaco è veramente inefficace. Tuttavia, può anche significare che c’è stato un problema con il disegno dello studio; ci sono molti potenziali errori di disegno. Questi includono un errore di tipo 2, con un numero inadeguato di pazienti studiati. In alternativa, la popolazione dei pazienti potrebbe non includere i pazienti suscettibili di rispondere.

Quando alcuni studi sono positivi, ma altri negativi, questi studi hanno lo stesso peso? Eduard Stange cita il ruolo della ciclosporina nella CD. Lo studio positivo originale3 usava una dose più alta di ciclosporina e impiegava un disegno diverso da quello dei successivi studi negativi. Alcuni clinici esperti ritengono che questo farmaco abbia un ruolo terapeutico nella CD; gli studi positivi, l’esperienza clinica e l’aneddoto hanno qualche valore?

Qual è l’obiettivo nel trattamento dei pazienti? Alcuni pazienti cercano un miglioramento della malattia, ma non ad ogni costo. Molti non amano il concetto di steroidi e forti immunosoppressori, non amano gli effetti collaterali di tali farmaci, o temono i loro effetti a lungo termine. Se c’è un suggerimento che un farmaco che è sicuro e ha pochi effetti collaterali è a volte efficace, il medico ha qualche responsabilità di offrire al paziente questo trattamento?

Gli studi rivelano che se il 5-ASA deve essere usato per trattare la CD lieve o mantenere la remissione, sono necessarie dosi più elevate che nel trattamento della colite ulcerosa. Le attuali linee guida, comprese le recenti linee guida ECCO, suggeriscono che il 5-ASA può essere usato come terapia di prima linea. Sono in corso studi per valutare se un approccio “top down” (trattamento aggressivo per primo) o “bottom up” (iniziare con terapie più blande e sicure) sia più efficace nella gestione della CD e nella prevenzione delle sue complicazioni.

Come potrebbero essere identificati in futuro i pazienti che rispondono alla 5-ASA? Nuovi marcatori sierici e tissutali potrebbero aiutare. Per esempio, studi recenti sul recettore gamma attivato dal proliferatore del perossisoma suggeriscono che gioca un ruolo importante nel mediare l’effetto del 5-ASA4; si attendono ulteriori studi che affrontino le differenze di attività di questo sistema. I progressi tecnologici possono anche consentire l’identificazione dei pazienti con malattia lieve; i recenti progressi nell’imaging dell’intestino tenue utilizzando la capsula, l’endoscopia senza fili ha rivelato che la mesalazina può guarire le lesioni del piccolo intestino di Crohn.5 Se il 5-ASA debba essere combinato con immunosoppressori più forti6 rimane anche un’importante domanda clinica senza risposta.

In conclusione, le prove disponibili devono essere esaminate criticamente, facendo maggiore affidamento su studi individuali di alta qualità. Dobbiamo prestare più attenzione alle differenze tra i singoli studi, perché queste differenze possono contenere l’indizio di quali pazienti beneficiano dei trattamenti testati. Le meta-analisi dovrebbero essere considerate, ma i loro limiti devono essere riconosciuti. Su questa base, credo che la mesalamina abbia un ruolo da svolgere nel trattamento dei pazienti con CD e dovrebbe essere impiegata come terapia di prima linea. L’obiettivo in queste circostanze dovrebbe essere quello di identificare i pazienti in cui il farmaco sembra essere efficace nelle ricadute lievi o nel mantenimento della remissione. Non dovrebbe servire come scusa per non usare una terapia più aggressiva quando il trattamento con 5-ASA ha fallito.

Riconoscimenti

Questo articolo segue un dibattito tenutosi al meeting della United European Gastroenterology Week tenutosi a Praga nell’ottobre 2004. Questo dibattito è stato sponsorizzato da Ferring. Tutti e 3 gli autori sono stati consulenti di Ferring. Ferring non ha avuto alcun contributo al contenuto di questo articolo.