Nel 1973, fu firmato come undrafted free agent dai Dallas Cowboys e fece parte della squadra come terzo ricevitore della squadra grazie al suo gioco nelle squadre speciali. Come rookie, sostituì Otto Stowe dopo che Stowe subì una frattura alla caviglia nella settima partita della stagione contro i Philadelphia Eagles, e anche la sua riserva Mike Montgomery sarebbe caduta per infortunio nella partita successiva. Apparve in 14 partite con 6 partenze, facendo 22 ricezioni per 388 yard e 2 touchdown.

Nel 1974, Stowe chiese di essere ceduto e Pearson divenne il titolare a tempo pieno di fronte a Golden Richards. Guidò la squadra con 62 ricezioni e 1.087 yard, catturando anche 2 touchdown. Avrebbe continuato a guidare la squadra nella ricezione fino al 1978, quando Tony Hill assunse il ruolo di numero uno come wide receiver.

Nel 1979, lui e Tony Hill – insieme a Tony Dorsett – aiutarono i Cowboys a diventare la prima squadra nella storia della NFL ad avere due wide receiver da 1.000 yard e un running back da 1.000 yard, quando registrò 55 ricezioni, 1.026 yard e 8 touchdown. Pearson e Hill divennero anche il primo tandem di wide receiver nella storia dei Cowboys a registrare stagioni da 1.000 yard di ricezione nello stesso anno.

Nel 1980, superò il marchio di club di Bob Hayes in ricezioni e fu scelto dai Cowboys come loro candidato a uomo dell’anno della NFL. Nella partita del campionato NFC 1981 contro i San Francisco 49ers, Pearson rese quasi irrilevante “The Catch” quando, nei momenti calanti della partita, prese un lungo passaggio da Danny White che sarebbe andato in touchdown e avrebbe vinto la partita per i Cowboys se il cornerback dei 49ers Eric Wright non avesse fatto un tackle con una mano sul collo del cavallo, fermandolo appena fuori dal raggio del field goal (White fece un fumble nell’azione successiva, preservando così la vittoria dei 49ers e mettendoli nel Super Bowl XVI).

Nel 1983, superò Hayes come leader della franchigia in yard ricevute.

Nel marzo 1984, Pearson si addormentò mentre guidava la sua Dodge Daytona, causando un incidente contro un autoarticolato parcheggiato. Nell’incidente Pearson subì una lesione al fegato che stroncò la sua carriera, e suo fratello Carey rimase ucciso nell’incidente.

Pearson aiutò i Cowboys a raggiungere tre Super Bowl e una vittoria nel Super Bowl XII nel 1978. Segnò anche un touchdown nel Super Bowl X. Pearson era conosciuto come “Mr. Clutch” per le sue numerose prese in situazioni di vittoria, specialmente la ricezione dell’Ave Maria da Roger Staubach che sigillò la vittoria sui Vikings in una partita di playoff del 1975, una delle giocate più famose della storia della NFL. Prese anche il touchdown decisivo in una partita di playoff del 1973 contro i Los Angeles Rams e il passaggio touchdown vincente dal quarterback di riserva Clint Longley nella partita del Ringraziamento del 1974 contro i Washington Redskins. Tutte e tre le giocate furono nominate tra le 75 migliori giocate della storia della NFL dalla NFL Films nel 1994. Pearson figurò in modo prominente in una quarta giocata in quella lista, lanciando il blocco finale per liberare la strada di Tony Dorsett verso la end zone nella sua corsa da 99 yard in touchdown nel 1983. Inoltre nella partita di playoff del 1980 ad Atlanta, le ricezioni clutch di Pearson aiutarono a vincere quella partita in una rimonta dei Cowboys.

Si alzò fino a diventare uno dei più grandi wide receiver della NFL, guadagnando record di carriera di 489 ricezioni e 7.822 yard ricevute, insieme a 189 yard corse, 155 yard di ritorno di kickoff, e 50 touchdown (48 ricevute e due fumble recoveries). Pearson è stato nominato uno dei 20 migliori wide receiver di Pro Football di tutti i tempi, ed è stato anche riconosciuto per i suoi successi con la nomina al NFL 1970s All-Decade Team. Nonostante ciò, fu l’unico giocatore della squadra a non essere inserito nella Pro Football Hall of Fame dell’epoca, compreso l’unico della categoria offensive first team.

Pearson fu nominato All-Pro tre volte (1974, 1976-77) All-NFC nel 1975 e second team All-NFC nel 1978. Inoltre, Pearson fu un Pro Bowler nel 1974, 1976 e 1977. Fu nominato ricevitore NFL dell’anno da The Football Digest nel 1977. Guidò la National Football Conference (NFC) in ricezioni di passaggi nel 1976 con 58. Servì come capitano offensivo per i Cowboys nel 1977, 1978, 1982 e 1983.

Nel 1984, fu nominato nella squadra del 25° anniversario dei Dallas Cowboys.

Nel 2009, nello show di NFL Network “NFL’s Top 10”, nell’episodio intitolato “Greatest Dallas Cowboys”, è il numero 10 della lista, anche se l’aggiornamento del 2016 dove Drew non era nella lista ed è stato sostituito da Randy White come #10 pure.

Il 19 agosto 2011, il proprietario dei Cowboys Jerry Jones ha annunciato che Pearson era stato selezionato per essere inserito nel Dallas Cowboys Ring of Honor. Pearson, Charles Haley e Larry Allen sono stati indotti durante l’half-time show della partita Cowboys-Seahawks il 6 novembre 2011.

La Professional Football Researchers Association ha nominato Pearson nella PFRA Hall of Very Good Class del 2010.

Pearson è stato nominato come finalista senior per la Pro Football Hall of Fame nella classe del 2020 come parte del suo “Centenial Slate” di 20 finalisti senior. Tuttavia, è caduto appena fuori di essere indotto. L’anno successivo, fu nominato l’unico finalista senior per la classe del 2021.

Il 6 febbraio 2021, Pearson fu nominato nella classe 2021 della Pro Football Hall of Fame.