Circa un quarto dei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (CHF) ha un intervallo QRS prolungato (≥120 ms) sull’ECG di superficie.1 Parallelamente, gli uomini con un blocco di branca completo (BBB) hanno una maggiore incidenza di CHF in prospettiva.2 Inoltre, il prolungamento dell’intervallo QRS elettrocardiografico è associato a un aumento della massa ventricolare sinistra (LV) ecocardiografica in individui senza precedente storia di CHF o infarto miocardico (MI).3 Queste osservazioni sollevano la possibilità che il prolungamento della durata QRS possa essere un marcatore di rimodellamento ventricolare avverso. In effetti, il prolungamento del QRS è stato al centro di intense ricerche, perché la terapia di risincronizzazione cardiaca è emersa come opzione terapeutica nei pazienti con CHF che hanno una durata del QRS ≥130 ms.4 È stato riportato che la terapia di risincronizzazione cardiaca riduce la morbilità4 e la mortalità5 e inverte il rimodellamento del LV nei pazienti con CHF.6

Non è chiaro, tuttavia, se l’associazione della BBB completa con un elevato rischio di CHF2,7 sia dovuta a un maggior carico di fattori di rischio,2,8 la conseguenza di una maggiore massa LV associata3,9,10 o disfunzione sistolica,11 o se sia attribuibile alla contrazione dissincrona.2,11,12 È anche incerto se gradi minori di prolungamento del QRS (<120 ms) facciano presagire un rischio futuro di CHF.

Abbiamo ipotizzato che esista un gradiente di aumento del rischio di CHF con l’aumento dell’intervallo QRS elettrocardiografico e che l’associazione dell’intervallo QRS con il rischio di CHF possa essere mediata da un aumento della massa del LV e/o da una disfunzione sistolica del LV asintomatica.3,9-11 Di conseguenza, abbiamo esaminato le relazioni tra la durata del QRS su un ECG di routine e l’incidenza di CHF al follow-up in un ampio campione basato sulla comunità.

Metodi

Il disegno e i criteri di selezione del Framingham Heart Study sono stati descritti in precedenza.13 Gli individui della coorte originale che hanno partecipato al 16° (1979-1981) o al 17° (1982-1984) ciclo di esami biennali e avevano registrazioni ECG computerizzate disponibili a questi esami erano idonei (n=2081). Le registrazioni ECG sono state ottenute sui partecipanti per 2 cicli consecutivi (dalla metà dell’esame 16 alla parte iniziale dell’esame 17). Ad ogni esame, i partecipanti sono stati sottoposti ad anamnesi, esame fisico con misurazione della pressione sanguigna, antropometria e valutazione di laboratorio dei fattori di rischio. I partecipanti sono stati anche sottoposti a ecocardiografia transtoracica 2D guidata M-mode al ciclo di esami 16.

Abbiamo escluso gli individui agli esami di base per i seguenti motivi: CHF prevalente (secondo i criteri di Framingham, vedi sotto; riferimento 14) o MI o uso di farmaci antiaritmici o precedente impianto di pacemaker permanente (n=187). Dopo le esclusioni, 1759 partecipanti (1113 donne) sono rimasti idonei. Il consenso informato è stato ottenuto da tutti i partecipanti e lo studio è stato approvato dall’Institutional Review Board del Boston Medical Center.

Accertamento di CHF

Tutti i partecipanti al Framingham Study sono sotto continua sorveglianza per lo sviluppo di eventi di malattie cardiovascolari, incluso CHF. Un gruppo di 3 investigatori esperti esamina tutte le cartelle cliniche per la valutazione di sospetti eventi di malattia cardiovascolare. La diagnosi di un primo episodio di CHF si basa sui criteri del Framingham Heart Study,14 che hanno un’elevata specificità per l’individuazione dell’CHF.15 La presenza di 2 criteri maggiori o di 1 maggiore e 2 minori è stata utilizzata per definire un episodio di CHF. I criteri sono stati attribuiti a CHF solo in assenza di una spiegazione alternativa per i sintomi e segni da altre condizioni mediche (ad esempio, cirrosi, insufficienza renale, o malattia polmonare cronica).

Misurazioni elettrocardiografiche

Alle visite di base, ECG computerizzati sono stati ottenuti su un sistema simultaneo a 3 canali (Marquette Electronics). La configurazione standard a 12 derivazioni e le derivazioni ortogonali XYZ sono state registrate in forma analogica e digitalizzate e lette dal programma IBM Bonner (V2).16 Il programma ha analizzato tutte e 12 le derivazioni e ha misurato la durata massima del QRS con un’approssimazione di 2 ms.

Ad ogni successivo esame biennale, è stato ottenuto un ECG standard a riposo computerizzato a 12 derivazioni. Gli ECG di queste visite sono stati interpretati da un medico dello studio cardiaco e la durata massima del QRS è stata registrata con l’approssimazione di 10 ms, sulla base della valutazione di tutte e 12 le derivazioni.

Per classificare la BBB sono stati utilizzati i seguenti criteri sostenuti da un gruppo di lavoro dell’Organizzazione Mondiale della Sanità17: la BBB sinistra (LBBB) è stata definita come un QRS ≥120 ms, assenza di onde Q, e presenza di onde R ad ampio raggio in V5 e V6; presenza di QS monofasico in V1 e V2; e assenza di onde R secondarie in V1.17 I criteri utilizzati per la BBBB destra (RBBB) erano la durata del QRS ≥120 ms; onde R ampie e dentellate (modelli rsr′, rsR′ o rSR′) in V1 e V2; e onde S ampie, profonde e dentellate in V5 e V6.17 Tutti gli ECG con QRS ≥120 ms che non soddisfacevano i criteri per LBBB o RBBB sono stati classificati come “indeterminati”. 17

Misurazioni ecocardiografiche

Tutti i partecipanti sono stati sottoposti a ecocardiografia transtoracica di routine 2D guidata M-mode al 16° ciclo di esami. Per i partecipanti con misurazioni elettrocardiografiche computerizzate all’esame 17, abbiamo usato i dati ecocardiografici dell’esame 16 (≈2 anni prima). Tutte le misurazioni ecocardiografiche sono state ottenute utilizzando una tecnica “leading edge”.18 La massa del LV è stata calcolata utilizzando la formula standardizzata.19 L’accorciamento frazionale del LV (FS) è stato utilizzato come indicatore della funzione sistolica del LV, con un valore di <0,29 che indica disfunzione sistolica.20

Analisi statistiche

L’esito primario di interesse era l’incidenza di un primo episodio di CHF durante il follow-up fino a dicembre 2003.

La durata del QRS come variabile categorica

Abbiamo definito 3 categorie di intervallo QRS17: <100 ms (riferimento), da 100 a 119 ms (BBB incompleto), e ≥120 ms (BBB completo). I tassi di eventi di CHF sono stati calcolati per 1000 anni-persona per ogni categoria QRS e anche per tipo di BBB. Le curve di Kaplan-Meier sono state stimate per illustrare le relazioni tra le categorie QRS al basale e la sopravvivenza libera da CHF. Abbiamo verificato che l’assunzione di proporzionalità dei rischi fosse soddisfatta.

La regressione di rischio proporzionale di Cox multivariabile21 è stata utilizzata per confrontare l’incidenza di CHF nei partecipanti con una BBB incompleta e una BBB completa con quella negli individui con una durata QRS normale (gruppo di riferimento). Abbiamo anche testato una tendenza all’aumento dell’insufficienza cardiaca tra le 3 categorie QRS. Sono stati valutati due set di modelli di regressione, aggiustando per: (1) età e sesso; e (2) età, sesso, indice di massa corporea (BMI), stato di fumatore, diabete mellito, pressione sanguigna sistolica, uso di trattamento antipertensivo, malattia valvolare (murmure sistolico ≥grado 3/6 o qualsiasi murmure diastolico all’esame fisico), e MI al follow-up. Tutte le covariate, compresa la categoria di durata del QRS, sono state modellate come variabili dipendenti dal tempo; i valori sono stati aggiornati ogni 2 anni in base alle osservazioni ottenute agli esami di routine dell’Heart Study.

Abbiamo esaminato se le potenziali associazioni dell’intervallo QRS con l’incidenza di CHF fossero mediate dall’aumento della massa del LV3,9,10 o dalla disfunzione sistolica del LV11,22 eseguendo ulteriori analisi. Inizialmente, abbiamo ripetuto tutte le analisi dopo aver escluso gli individui con un FS <0,29 (Tabella 3, modello 2). Successivamente, abbiamo ripetuto le analisi nel sottogruppo notato in precedenza regolando per la massa LV basale (come una variabile continua) oltre a tutte le altre covariate (tutte le covariate modellate come variabili dipendenti dal tempo diverse dalla massa LV; Tabella 3, modello 3). Infine, abbiamo ripetuto le analisi di cui sopra, ma con aggiustamento aggiuntivo per la FS al basale come variabile continua (Tabella 3, modello 4).

Durata QRS al basale come variabile continua

Abbiamo valutato i modelli di Cox con la durata QRS al basale modellata come variabile continua (trasformata logaritmicamente per normalizzare la distribuzione). Due serie di modelli sono stati valutati aggiustando per quanto segue: (1) età e sesso; e (2) tutte le altre covariate al basale (come elencato sopra). A differenza delle categorie QRS, non abbiamo aggiornato i valori di durata del QRS continuo ogni 2 anni, perché gli esami di follow-up non hanno utilizzato lo stesso programma IBM per le misurazioni del QRS; come notato in precedenza, le misurazioni agli esami successivi sono state effettuate con i 10 ms più vicini, mentre le misurazioni agli esami al basale sono state effettuate con i 2 ms più vicini.

Per comprendere la potenziale non linearità delle associazioni tra durata del QRS e rischio di CHF, abbiamo esaminato modelli di Cox additivi generalizzati utilizzando spline penalizzate.23 L’analisi spline permette di esaminare la relazione dose-risposta tra la durata del QRS e il rischio di CHF in modo più accurato rispetto alle analisi standard che utilizzano le categorie QRS, che potrebbero non descrivere adeguatamente le tendenze dei dati e non fare un uso efficiente delle informazioni all’interno delle categorie.24

Analisi aggiuntive

Modifica dell’effetto

Abbiamo valutato la modifica dell’effetto per età (< versus ≥70 anni), sesso, BMI (< versus ≥30 kg/m2), e ipertensione incorporando termini di interazione appropriati in modelli multivariabili che verificano la tendenza all’aumento nelle categorie di durata QRS.

Durata del QRS entro l’intervallo normale e incidenza di CHF

Se le analisi primarie si sono concentrate sull’intera gamma di valori del QRS, abbiamo eseguito analisi supplementari per verificare se un gradiente di rischio crescente di CHF fosse presente per la durata del QRS entro l’intervallo normale (<100 ms). A tal fine, abbiamo utilizzato analisi tempo-dipendenti in cui gli individui con QRS <100 ms sono stati classificati ad ogni esame biennale in 2 gruppi: QRS ≤80 ms (referente) e QRS >80 ms.

Tipo di BBB al basale e incidenza di CHF

Abbiamo anche studiato se l’incidenza di CHF variava in base al tipo di BBB al basale nei modelli di Cox (aggiustando per le covariate cliniche al basale e il MI al follow-up) che hanno confrontato gli individui con BBB sinistro, destro e indeterminato (come definito sopra) con il gruppo di riferimento (intervallo QRS <100 ms).

Tipo di insufficienza cardiaca associata alla categoria di durata del QRS al basale

Per ottenere informazioni sul tipo di insufficienza cardiaca (sistolica o diastolica) associata alle categorie del QRS, abbiamo esaminato i rapporti ecocardiografici in un sottogruppo di partecipanti che avevano una valutazione della funzione sistolica del LV entro 30 giorni dalla loro prima ospedalizzazione per CHF in un periodo contemporaneo (1989-1998). Si presumeva che l’insufficienza cardiaca fosse dovuta a disfunzione sistolica se la frazione di eiezione LV stimata (LVEF) ottenuta dai referti di ricovero era <0,50, mentre una frazione di eiezione ≥0,50 era considerata coerente con l’insufficienza diastolica.25

Tutte le analisi sono state eseguite utilizzando SAS.26 La visualizzazione del rapporto di rischio aggiustato in modo multivariabile su una scala logaritmica contro la durata del QRS è stata generata utilizzando S-Plus. Un valore P a 2 facce <0,05 è stato considerato statisticamente significativo.

Risultati

Le caratteristiche di base del nostro campione sono riportate nella tabella 1. La prevalenza di ipertensione è aumentata attraverso le categorie di durata del QRS.

Incidenza di CHF al follow-up

Durante il follow-up (media, 12,7 anni; range, da 0,4 a 22,3 anni), 324 partecipanti (205 donne) hanno sviluppato CHF, compresi 231 (17,3%) di 1339 individui nel gruppo QRS normale, 62 (20,2%) di 307 persone con BBB incompleta, e 31 (27,4%) di 113 partecipanti con BBB completa. La sopravvivenza libera da CHF è diminuita con l’aumentare della categoria di durata QRS al basale (Figura 1; log-rank P<0,0001). I tassi di incidenza di CHF sono aumentati attraverso le categorie di durata QRS in modo graduale in entrambi i sessi (Tabella 2). Un’anamnesi di MI antecedente entro 1 settimana dall’insorgenza dell’CHF era presente in 57 (24,7%) dei 231 eventi di CHF nel gruppo QRS normale, in 10 (16,1%) dei 62 eventi di CHF nel gruppo BBB incompleto e in soli 4 (12,9%) dei 31 eventi di CHF nel gruppo BBB completo.

Modelli multivariabili con categorie di durata QRS

Nei modelli di Cox multivariabili dipendenti dal tempo (covariate e categorie di durata QRS aggiornate ogni 2 anni), BBB incompleto è stato associato a un 1.43 volte il rischio di CHF (P=0,03), mentre gli individui con BBB completa hanno avuto un rischio di CHF di 1,74 volte (P<0,001) rispetto al gruppo di riferimento (Tabella 3, modello 1). L’aumento graduale del rischio di CHF attraverso le categorie QRS è stato confermato nei modelli di tendenza.

Al basale, 1091 individui (62%) avevano dati sulla FS ecocardiografica. Abbiamo confrontato il gruppo di individui con ecocardiogrammi adeguati con quelli con ecocardiogrammi inadeguati e abbiamo osservato tassi simili di incidenza di CHF nel complesso e nelle 3 categorie QRS (dati non mostrati). Nelle analisi di 1070 individui con FS ≥0,29 (dopo aver escluso 21 individui con FS diminuita), i risultati delle nostre analisi primarie sono rimasti robusti (Tabella 3, Modello 2). Su ulteriori aggiustamenti per la massa LV basale e FS in sequenza (Tabella 3, modelli 3 e 4), l’associazione di BBB completa con rischio di CHF è stata mantenuta, ma le relazioni di BBB incompleta al rischio di CHF sono stati resi borderline statisticamente significativi. In questi modelli, l’aumento graduato del rischio di CHF tra le categorie QRS è rimasto robusto (tendenza tra le categorie, Tabella 3, modelli 3 e 4).

Modelli multivariabili con durata QRS al basale come variabile continua

Nei modelli multivariabili con durata log-QRS al basale modellata come variabile continua, l’incidenza di CHF è aumentata con un intervallo QRS più lungo nei modelli aggiustati per età e sesso e nei modelli multivariabili (HR per SD, 1,23; 95% CI, 1,08 a 1,38; P<0,001). Un aumento di 1 SD (0,15) nel log-QRS corrisponde a un aumento di 1,2 volte della durata del QRS in unità originali, o circa un incremento di 20 ms; quindi, può rappresentare un aumento da 80 a 100 ms o da 100 a 120 ms. L’esame delle spline di regressione ha dimostrato un aumento del rischio di CHF con l’aumento della durata del QRS al basale che è diventato più ripido per i valori QRS ≥100 ms (Figura 2).

Analisi aggiuntive

Modifica dell’effetto

Non c’è stata alcuna modifica dell’effetto per sesso, BMI o stato di ipertensione. Sulla stratificazione del nostro campione in 2 gruppi di età (<70 contro ≥70 anni), l’associazione della durata del QRS con l’incidenza di CHF è rimasta statisticamente significativa per gli individui di età ≥70 anni (HR per incremento SD nel log QRS, 1,26; 95% CI, 1,07 a 1,48; P=0,005) ma è stata attenuata in quelli <70 anni (HR per incremento SD nel log QRS, 1,13; 95% CI, 0,96 a 1,34; P=0,13).

Durata del QRS entro l’intervallo normale (<100 ms) e incidenza di CHF

Tipo di BBB al basale e incidenza di CHF

Tra gli individui con BBB completa al basale, quelli con LBBB hanno avuto i tassi di CHF più alti, quelli con RBBB hanno avuto i tassi più bassi, e quelli con BBB indeterminata hanno avuto tassi di CHF intermedi (Tabella I, disponibile in un supplemento online a http://www.hypertensionaha.org). Nelle analisi multivariabili, LBBB e BBB indeterminato sono stati associati a una maggiore incidenza di CHF (HR aggiustato, 4.45; 95% CI, 2.33 a 8.51 per LBBB; P=0.0001; HR aggiustato, 2.18; 95% CI, 1.13 a 4.20 per BBB indeterminato; P=0.02), mentre gli individui con RBBB non hanno avuto un rischio statisticamente significativo di CHF (HR aggiustato, 1.73; 95% CI, 0.93 a 3.21; P=0.08) rispetto a quelli con una durata del QRS <100 ms.

Tipo di insufficienza cardiaca associato alla categoria di durata del QRS al basale

Nelle analisi esplorative, abbiamo valutato 82 partecipanti (25% dei casi di CHF) che sono stati sottoposti a valutazione ecocardiografica entro 30 giorni dal loro primo ricovero per CHF (utilizzando stime di LVEF dalle cartelle cliniche). Di questi casi di CHF, il 64% (37 di 58) nel gruppo di durata QRS normale, il 50% (7 di 14) nel gruppo BBB incompleto e il 50% (5 di 10) nella categoria BBB completa aveva una LVEF <0,50.

Discussione

Risultati principali

I nostri risultati principali sono 3 volte. In primo luogo, abbiamo osservato un’associazione significativa della durata QRS più lunga con l’aumento del rischio di CHF. La BBB incompleta e completa è stata associata a un rischio di 1,5 e 2 volte superiore di CHF, rispettivamente. Con l’aggiustamento per la massa LV al basale e la FS, l’associazione di BBB completa con il rischio di CHF è rimasta robusta. Tuttavia, l’associazione di BBB incompleto con rischio di CHF è diventato borderline significativo, suggerendo che una maggiore massa LV e funzione sistolica inferiore può mediare, in parte, il maggior rischio di CHF in questo gruppo. Nelle analisi secondarie limitate agli individui con un QRS <100 ms, abbiamo osservato una tendenza all’aumento dell’insufficienza cardiaca all’interno di questo intervallo che non ha raggiunto la significatività statistica, in linea con il rischio più ripido per l’insufficienza cardiaca oltre questa soglia nelle spline di regressione. In secondo luogo, la BBB incompleta e completa al basale ha rappresentato una proporzione modesta (30%) di eventi di CHF al follow-up. Avevamo un potere statistico limitato per analizzare la variazione del rischio di CHF in base al tipo di BBB. La maggior parte degli eventi di CHF si è verificata in individui con una normale durata QRS al basale. In terzo luogo, nelle analisi secondarie di un sottogruppo di individui che sono stati sottoposti a valutazione ecocardiografica entro 30 giorni dopo il loro primo ricovero per CHF, la BBB incompleta e completa è stata associata a CHF sia sistolico che diastolico.

Meccanismi possibili per l’associazione della durata QRS più lunga con il rischio di CHF

Ci sono diversi meccanismi che possono spiegare l’associazione osservata della durata QRS più lunga con il rischio di CHF. In primo luogo, è possibile che l’associazione del QRS elettrocardiografico con l’insufficienza cardiaca sia confusa dal maggior peso dei fattori di rischio, come l’ipertensione,8 il diabete2 o la cardiopatia ischemica,27 negli individui con BBB. Per ridurre il potenziale confondimento, abbiamo escluso i partecipanti con CHF prevalente e MI al basale e aggiustato per l’ipertensione e altri fattori di rischio (incluso il MI).

In secondo luogo, è ipotizzabile che una maggiore durata del QRS possa essere associata ad alterazioni della struttura e della funzione del LV.3,9-11,22,28 Abbiamo eseguito ulteriori analisi escludendo i partecipanti con una FS ridotta e aggiustato per la massa del LV e la FS. In queste analisi, l’associazione della BBB completa con un maggior rischio di CHF è rimasta robusta, ma le relazioni della BBB incompleta al rischio di CHF sono state attenuate. Questi risultati suggeriscono che l’associazione della durata più lunga QRS con modifiche strutturali e funzionali LV3,9-11,22 può in parte spiegare l’aumento del rischio di CHF osservato con incompleto BBB.

Un terzo meccanismo può essere la maggiore prevalenza di dissincronia ventricolare in individui con QRS più lungo, che può promuovere il rischio di CHF. Poiché l’esame di base ha anticipato l’uso di ecocardiografia 2D e Doppler, non abbiamo potuto esplorare questa possibilità. Nel complesso, è ipotizzabile che tutti e 3 i meccanismi fisiopatologici contribuiscano all’aumento del rischio di CHF negli individui con durata QRS più lunga.

Limitazioni

È difficile concludere sulla base del nostro studio epidemiologico che l’associazione della durata QRS più lunga con un maggior rischio di CHF sia causale. Anche se la durata del QRS fosse semplicemente un marcatore (e non una causa) del rischio di CHF, la facilità di misurazione e la disponibilità di routine lo renderebbero un indicatore di rischio potenzialmente utile. È degno di nota, tuttavia, che la durata del QRS soddisfa molti dei criteri di Hill29 per la causalità delle associazioni, tra cui il prolungamento della durata del QRS antecedente all’insufficienza cardiaca (relazioni temporali), la relazione dose-risposta osservata, i risultati coerenti in più modelli e un’associazione causale biologicamente plausibile (come specificato nella sezione precedente). La misurazione della durata del QRS è nota per essere operatore dipendente, e la riproducibilità della misurazione è ridotta dalla presenza di anomalie di conduzione.30 Per alcune delle nostre analisi che hanno utilizzato le categorie QRS, abbiamo combinato la valutazione delle categorie QRS al basale (che erano computerizzate) con quella agli esami di follow-up (che erano determinati manualmente dai medici); sosteniamo che l’accertamento dello stato delle categorie QRS non sarà distorto in modo importante da questa strategia. Tuttavia, abbiamo utilizzato solo le misurazioni del QRS al basale quando la durata del QRS è stata modellata come variabile continua. Il nostro campione di individui con ecocardiogrammi disponibili era di dimensioni modeste; quindi, i risultati delle nostre analisi di sottogruppo richiedono una conferma da parte di studi di grandi dimensioni. L’uso di FS da ecocardiografia M-mode come indicatore della funzione sistolica del LV è un ulteriore limite, perché tale valutazione riflette la funzione sistolica dei segmenti LV basali. Inoltre, anche se abbiamo aggiustato per la massa LV, non abbiamo tenuto conto della funzione diastolica LV, perché tali misure non erano disponibili agli esami di base. È importante sottolineare la limitata generalizzabilità dei nostri risultati ad altre etnie dato il campione Framingham prevalentemente bianco.

Conclusioni

Nel nostro grande campione basato sulla comunità di individui di mezza età e anziani senza precedenti CHF e MI, più lunga durata QRS elettrocardiografico è stato associato con elevato rischio di CHF. L’associazione era più sorprendente negli individui con BBB completo, che hanno sperimentato un rischio 2 volte maggiore di CHF rispetto alle persone con una durata QRS normale (<100 ms). Ulteriori studi prospettici di campioni multietnici più grandi sono garantiti per confermare i nostri risultati e per chiarire i meccanismi alla base dell’associazione osservata.

Footnotes