Introduzione

Il mieloma multiplo (MM) è una malattia neoplastica delle plasmacellule caratterizzata dalla proliferazione di plasmacellule clonali nel midollo osseo, proteine monoclonali nel sangue o nelle urine e disfunzioni d’organo associate (1). Il MM è la seconda neoplasia più frequente del sangue, che rappresenta ~1% delle malattie neoplastiche e il 13% dei tumori ematologici (1, 2). Negli ultimi decenni, il MM ha causato un numero crescente di morti a livello globale. Tuttavia, le informazioni sull’epidemiologia e sul carico di malattia del MM erano limitate, specialmente nei paesi in via di sviluppo (3).

I paesi sviluppati sono stati segnalati per avere un’incidenza e una prevalenza di MM molto più alta rispetto ai paesi in via di sviluppo. Tre aree ad alta incidenza nel mondo sono il Nord America, l’Australia e l’Europa occidentale, con incidenze che vanno da 3 a 6 per 100.000 anni-persona, così come la prevalenza a 5 anni che va da 7 a 14 per 100.000 abitanti (3-5). Studi precedenti hanno indicato che gli asiatici mostrano un’incidenza relativamente più bassa rispetto ai caucasici (1, 6). Le incidenze riportate dagli studi giapponesi e coreani erano rispettivamente 2,0 e 1,5 per 100.000 anni-persona, e le corrispondenti prevalenze a 5 anni erano rispettivamente 5,4 e 3,9 per 100.000 abitanti (4, 7). Tuttavia, gli studi epidemiologici sulle statistiche del MM non erano coerenti in Cina. Tre studi consecutivi condotti a Taiwan in Cina hanno indicato un numero vicino a quello del Giappone o della Corea (8-10), mentre i risultati della Cina continentale hanno mostrato tassi molto più bassi (4, 11). Tuttavia, gli studi esistenti sono stati condotti solo in una singola città (11) o calcolando i tassi in base all’esito composito di MM, malattie immunoproliferative maligne e alcuni altri linfomi a cellule B (4, 11). Inoltre, non erano disponibili altri studi epidemiologici per stimare i tassi tra i diversi gruppi di sesso, età e geografia nella Cina continentale.

Questo studio è stato condotto per fornire stime recenti della prevalenza e dell’incidenza del MM nella Cina continentale e per indagare i loro modelli tra i diversi gruppi di sesso, età e geografia.

Materiali e metodi

Popolazione dello studio

I dati del presente studio provengono dal database nazionale di assicurazione medica tra il 1° gennaio 2012 e il 31 dicembre 2016 con una popolazione rappresentativa a livello nazionale che copre ~0,51 miliardi di residenti in 23 province (circa il 58,5% della popolazione urbana in Cina). Le informazioni dettagliate degli individui sulla diagnosi della malattia sono state richieste per identificare i ricoveri di MM. Sono state escluse le città che non avevano informazioni sul codice ICD (International Classification of Diseases) o sul testo della diagnosi della malattia. Infine, otto province non sono state incluse a causa di esenzioni dalla politica di segnalazione (Fujian e Tibet), coprendo solo un tipo di assicurazione (Tianjin), informazioni mancanti, o avendo un problema di segnalazione di dati anomali su informazioni cruciali, ad esempio, la diagnosi primaria (Pechino, Shanghai, Sichuan, Ningxia, Hebei). Ci sono due principali programmi di assicurazione sanitaria nell’area urbana cinese: l’Assicurazione medica di base per i dipendenti urbani (UEBMI) per i lavoratori e i pensionati urbani e l’Assicurazione medica di base per i residenti urbani senza lavoro formale (URBMI). Fino al 2016, la copertura dell’UEBMI e dell’URBMI nei residenti urbani ha raggiunto il 95% (12). Abbiamo usato informazioni sui sinistri dal database dell’UEBMI e dell’URBMI. Tutte le registrazioni dei sinistri per questo studio erano anonime. Il protocollo dello studio è stato approvato dal comitato di revisione etica della Peking University Health Science Center (IRB. No.: IRB00001052-18012), e hanno rinunciato al requisito del consenso. Il diagramma di flusso dello studio può essere visto nella Figura 1.

Raccolta dei dati per l’UEBMI e l’URBMI

Le registrazioni mediche saranno conservate nel database finché i pazienti forniranno la carta di assicurazione nazionale per il servizio medico, non importa quanto i pazienti abbiano infine pagato. Entrambi i database UEBMI e URBMI sono stati generalmente aggiornati mensilmente a livello di città. I ricoveri ospedalieri per ogni condizione di salute sono stati identificati in base alle diagnosi primarie (testo della diagnosi della malattia o codice ICD). L’elaborazione del linguaggio naturale è stata applicata per normalizzare il testo o il codice con un dizionario di potenziali MM definito da clinici prestigiosi.

MMM Identificazione dei casi

MM è stata definita utilizzando ICD-9 (203.0), ICD-10 (C90.051, C90.002, C90.001, e C90.003+), i codici morfologici ICD per l’oncologia, 3a edizione (ICD-O-3) (9732/3), e i termini medici in cinese tra cui malattia di Kahler, mieloma multiplo, mielomatosi, mieloma a cellule plasmatiche, e malattia renale da mieloma. Per minimizzare la possibilità che mancassero dei pazienti con MM, abbiamo costruito un algoritmo relativamente libero per estrarre potenziali pazienti con MM con la tecnica fuzzy string-matching, usando “203.0”, “C90”, “9732”, “Kahler”, “tumore del midollo osseo” e “mieloma” come parole chiave. Le diagnosi di ogni potenziale paziente con MM sono state poi esaminate da due ricercatori indipendenti. I criteri di esclusione per i pazienti includevano (1) leucemia a plasmacellule, (2) plasmocitoma extramidollare incluso sarcoma a plasmacellule, tumore maligno a plasmacellule NOS, plasmocitoma NOS, e mieloma solitario, (3) mieloma endoteliale, e (4) mieloma primario. Se le voci diagnostiche con MM contenevano parole come “indeterminato”, “incertezza”, “?”, “possibile” e “sospetto”, i pazienti sono stati anche classificati come un sottogruppo denominato “pazienti sospetti” utilizzato per l’analisi di sensibilità.

Persona-Tempo a rischio

La data di insorgenza del MM è stata definita in base alla data del primo sinistro relativo al MM (cioè, un sinistro con una definizione di MM corrispondente alla diagnosi) il 1° gennaio 2012 o dopo. La data della prima insorgenza del MM ha anche stabilito l’anno indice. Gli anni precedenti all’anno indice sono stati definiti come esenti da MM e gli anni successivi all’anno indice sono stati definiti come MM prevalente. Per l’incidenza, il tempo di osservazione è iniziato alla data di ingresso nel regime di assicurazione medica o al 1° gennaio 2016, a seconda di quale sia l’ultima per ciascun iscritto. I pazienti che avevano il MM prima del 1° gennaio 2016 sono stati esclusi per il calcolo dell’incidenza. Il tempo-persona a rischio ha continuato a maturare fino alla nuova insorgenza del MM, alla disiscrizione dal regime di assicurazione medica o al termine dello studio (31 dicembre 2016).

Analisi statistica

Entrambi i tassi sono stati stimati con un approccio a due fasi comunemente usato. Nella prima fase, la prevalenza e l’incidenza del MM sono state calcolate in ogni provincia come segue: Nell’analisi primaria, il denominatore (N) per calcolare la prevalenza del MM era il numero totale di soggetti in ogni provincia continuamente iscritti all’UEBMI o all’URBMI durante il periodo dello studio. Il numeratore (M) era il numero di pazienti con MM stimato nella popolazione del denominatore in ogni provincia, considerando il problema dei valori mancanti. In particolare, la popolazione totale iscritta in ogni provincia può essere divisa in tre gruppi: soggetti che non hanno utilizzato alcun servizio medico (cioè, nessun record di richieste mediche, N1), soggetti con informazioni complete sul servizio medico (N2), e soggetti con record di utilizzo del servizio medico ma con informazioni mancanti sulla diagnosi del servizio medico (N3). Abbiamo osservato il numero di pazienti con MM (M2) nei soggetti con informazioni complete sul servizio medico (N2). Considerando che il motivo della diagnosi mancante del servizio medico era generalmente dovuto alle questioni amministrative nelle città a livello di prefettura, abbiamo assunto che la probabilità di avere il MM non fosse associata allo stato mancante delle voci diagnostiche dei partecipanti. Pertanto, abbiamo stimato il numero totale di casi di MM come (N2 + N3)M2/N2. Inoltre, il numero di casi di MM è stato stimato in ogni sottogruppo di diverso tipo di assicurazione, anno solare, sesso e gruppo di età.

L’incidenza di MM è stata stimata solo nel 2016 e calcolata dividendo il numero di nuovi casi di MM per il totale delle persone a rischio nel 2016. Cinque province, tra cui Liaoning, Guangxi, Hainan, Guizhou, e Gansu, sono state escluse per la stima dell’incidenza a causa del loro tempo limitato con record (<5 anni). Anche gli IC al 95% di tutti i tassi sono stati calcolati sulla base della distribuzione di Poisson. Nella seconda fase, le stime medie nazionali o regionali di entrambi i tassi sono state ottenute combinando le stime specifiche della provincia utilizzando una meta-analisi a effetti casuali.

La prevalenza e l’incidenza sono state anche stimate per sesso, età e regione geografica (est, nord, nord-est, nord-ovest, centro-sud e sud-ovest) (13). Due tassi aggiustati per età sono stati stimati dalla popolazione mondiale di Segi e dai dati del censimento della Cina del 2000, rispettivamente, e per il confronto con altri studi. Il test t di Student per le variabili continue e il test chi-quadro per le variabili categoriche sono stati utilizzati per il confronto tra pazienti maschi e femmine. Tutti i test statistici sono a due lati con P < 0,05 considerato statisticamente significativo. Tutte le analisi statistiche sono state condotte con Stata versione 15.0.

Analisi di sensibilità

Sono state condotte analisi di sensibilità per valutare la robustezza dei risultati: (1) inclusi tutti i casi sospetti di MM, (2) inclusi solo i casi osservati che sono noti come sottostima per valutare il limite inferiore dei tassi, e (3) escluso il primo 10% delle province con tasso di diagnosi mancante. Nella meta-analisi, abbiamo anche usato il numero osservato di casi di MM in ogni provincia come pesi per considerare l’effetto della variazione del tasso di diagnosi mancante tra le province.

Risultati

Dal 2012 al 2016, ci sono stati ~0,51 miliardi di iscritti nel database (Tabella 1). La struttura di base della popolazione dell’UEBMI e dell’URBMI era significativamente diversa nella distribuzione del sesso e dell’età. Un totale di 24.759 aveva una diagnosi confermata di MM durante il periodo di studio, e solo 238 pazienti avevano diagnosi di MM sospetto. Nelle analisi a valle ci siamo quindi concentrati solo sui pazienti con MM confermato. Nel complesso, il 58,68% dei pazienti erano maschi, e l’età media (SD) dei pazienti maschi e femmine era 58,43 (14,2) e 57,0 (14,6) anni, rispettivamente (Tabella 2).

Prevalenza

La prevalenza nazionale era 6,88 per 100.000 abitanti (95% CI; 5,75-8,00) (Figura 2). La prevalenza era sempre più alta nei maschi che nelle femmine, cioè 7,89 per 100.000 abitanti (95% CI; 6,52-9,26) per i maschi e 5,79 (95% CI; 4,85-6,73) per le femmine, rispettivamente (Figura 2). La prevalenza variava in base all’età, con una forma a campana che raggiungeva il picco tra i 55 e i 74 anni in entrambi i sessi (Figura 2). Il tasso più alto è stato nei pazienti di età compresa tra 70 e 74 anni per ogni sesso, con valori di 36,61 per 100.000 abitanti e 24,72 per 100.000 abitanti per i maschi e le femmine, rispettivamente (eTable 1). Confrontando i pazienti meno e più di 60 anni, la prevalenza è più che raddoppiata e la differenza di genere è stata ampliata nel gruppo di età più avanzata (eTable 1). La Cina settentrionale e quella orientale avevano tassi relativamente più alti di MM che il resto delle aree (eTabelle 2, 3).

Incidenza

L’incidenza nazionale del MM nel 2016 era 1,60 per 100.000 persone-anno (95% CI; 1,28-1,92) (Figura 3). Il tasso di incidenza era 1,84 per 100.000 anni-persona (95% CI; 1,48-2,20) per i maschi e 1,30 (95% CI; 1,01-1,59) per le femmine, rispettivamente (Figura 3). L’incidenza ha anche dimostrato di aumentare bruscamente dopo i 55 anni di età per entrambi i sessi. Tuttavia, l’incidenza del MM è rimasta alta fino all’età di 70-74 anni per i maschi, mentre c’è stato un immediato declino in seguito per le femmine (Figura 3). Rispetto ai pazienti di età inferiore ai 60 anni, l’incidenza degli anziani era più che raddoppiata. La differenza di genere è stata ampliata nel gruppo di età più avanzata (eTabella 4). La Cina nord-orientale e orientale aveva tassi di MM leggermente più alti rispetto al resto delle aree (eTabelle 2, 3).

I tassi standardizzati

Dal 2012 al 2016, la prevalenza media complessiva per la popolazione mondiale standard (WSR) di Segi era 5,68 per 100.000 abitanti (95% CI, 5,64-5,72), con 6,32 (95% CI, 6,26-6,38) nei maschi e 4,84 (95% CI, 4,78-4,90) nelle donne, rispettivamente. Nel frattempo, l’incidenza standardizzata per WSR nel 2016 era 1,15 per 100.000 anni-persona (95% CI, 1,11-1,19), con 1,33 (95% CI, 1,27-1,39) nei maschi e 0,95 (95% CI, 0,91-1,00) nelle femmine, rispettivamente (Tabella 3).

La prevalenza standardizzata dai dati del censimento della popolazione cinese del 2000 era 5,81 per 100.000 abitanti (95% CI, 5,77-5,85), con 6,40 (95% CI, 6,34-6,46) nei maschi e 4,94 (95% CI, 5,77-5,85) nelle donne, rispettivamente. Nel frattempo, l’incidenza corrispondente nel 2016 era 1,17 per 100.000 anni-persona (95% CI, 1,13-1,21), con 1,35 (95% CI, 1,29-1,41) nei maschi e 0,98 (95% CI, 0,93-1,03) nelle femmine, rispettivamente.

Analisi di sensibilità

Stime ampiamente simili sono state ottenute se abbiamo incluso tutti i casi sospetti di MM. I limiti inferiori dei tassi complessivi erano 3,47 (95% CI, 2,73-4,20) per la prevalenza e 0,85 (95% CI, 0,70-0,99) per l’incidenza se abbiamo usato solo i casi osservati che sono noti per essere sottostimati. Diversi metodi di meta-analisi hanno fornito una stima leggermente superiore della prevalenza, mentre hanno dato una stima simile dell’incidenza (eTabella 5).

Discussione

In questo studio nazionale, abbiamo chiarito tre risultati principali. In primo luogo, durante il 2012-2016, la prevalenza media stimata aggiustata per età nella Cina continentale era 5,68 per 100.000 abitanti, e l’incidenza era 1,15 per 100.000 anni-persona nel 2016. Queste stime hanno mostrato che sia la prevalenza che l’incidenza erano significativamente inferiori a quelle del Nord America, dell’Australia e dell’Europa occidentale (3, 4), ma erano nella stessa gamma di quelle del Giappone o della Corea (4, 7). I tassi attuali erano più che raddoppiati rispetto a GLOBAOCAN 2012, con un’incidenza di 0,56 per 100.000 anni-persona e una prevalenza di 1,2 per 100.000 abitanti, ma più vicini ai recenti risultati di GLOBOCAN 2018 con un’incidenza di 0,92 per 100.000 anni-persona e una prevalenza di 2,1 per 100.000 abitanti in Cina (4, 14). I nostri risultati attuali erano ancora inferiori all’incidenza media di 2,21 per 100.000 anni-persona dal 2011 al 2012 a Taiwan, che ha una percentuale maggiore di popolazione anziana rispetto al continente (9, 10). Anche se gli asiatici, compresi i cinesi, mostrano un’incidenza relativamente più bassa rispetto ai caucasici (4, 15), il numero effettivo di casi di mieloma multiplo in Asia era ancora più alto a causa dell’enorme popolazione. I maschi avevano più probabilità di avere il MM rispetto alle femmine, con un rischio aumentato di 1,40 volte. Questo era coerente con studi precedenti in Asia e in altre razze (2, 8-10, 16).

Nel nostro studio, la prevalenza del MM variava a seconda delle aree geografiche della Cina. È degno di nota il fatto che la Cina settentrionale e quella orientale presentavano tassi di MM relativamente più alti rispetto al resto delle aree. Le differenze nel background genetico, nella cultura, nel clima e nello stile di vita potrebbero contribuire alle disparità tra le regioni (3, 8, 17-19). Per esempio, una potenziale spiegazione per i tassi più bassi nelle aree meridionali potrebbe essere l’altezza relativamente più bassa dei loro residenti. Studi precedenti hanno riportato un modesto aumento del rischio per gli individui più alti (20-23). Ulteriori indagini sono necessarie per indagare e trovare le cause.

In secondo luogo, l’età media dei pazienti cinesi con MM era di 58 anni, che era circa 10 anni più giovane di quella dei caucasici. Tre quarti dei pazienti sono stati diagnosticati sopra l’età di 49 anni. Questo era coerente con precedenti studi epidemiologici in Cina (9, 24). Questa età era anche leggermente più giovane di quella dei pazienti provenienti da Giappone, Corea e Taiwan della Cina (24). La disparità etnica potrebbe essere una potenziale ragione per questo ampio divario (3), considerando il fatto che la geometria, la qualità e la forza delle ossa differiscono tra asiatici e caucasici (25, 26). Un’altra spiegazione che dovrebbe essere notata è che l’età della diagnosi di MM sembra essere strettamente correlata all’aspettativa di vita media nelle regioni corrispondenti (24). Infatti l’età attuale di diagnosi in Cina è molto simile a quella degli Stati Uniti circa 20 anni fa (2). Pertanto, sullo sfondo dell’invecchiamento della popolazione nei paesi in via di sviluppo, compresa la Cina, un maggior numero di pazienti anziani con MM apparirà in futuro nei paesi in via di sviluppo. Di conseguenza, il MM sarà uno dei tumori sotto i riflettori in quei paesi a basso reddito ma popolosi sia dal punto di vista medico che socioeconomico.

In terzo luogo, è stato osservato un drammatico aumento dell’incidenza del MM nelle donne cinesi nel gruppo di età di 55-59 anni. C’era una chiara differenza tra maschi e femmine per il modello di incidenza, cioè, l’incidenza di MM è rimasta alta fino all’età di 70-74 anni per i maschi, mentre c’è stato un immediato declino in seguito per le femmine. Un simile incremento è stato osservato anche in America, Europa, Australia (15, 27, 28). Tuttavia, il rischio di MM per le popolazioni occidentali ha continuato ad aumentare in seguito e raggiungerà il picco fino a 10-15 anni dopo (8, 10, 15, 27, 28). Per altre regioni asiatiche non erano disponibili dati di incidenza specifici per le donne di età compresa tra i 55 e i 59 anni. Due studi citati in Taiwan non hanno suddiviso questo gruppo di età (8, 10). Questo drammatico aumento del gruppo di età specifico è degno di nota considerando che questo gruppo di età è di particolare interesse a causa della menopausa per la maggior parte delle donne cinesi subito dopo. Questo può suggerire un ruolo degli estrogeni nei tumori ematologici maligni, compreso il MM (29). Esistono varie interazioni dell’ormone riproduttivo con il sistema immunitario nelle donne (30). Il microambiente del midollo osseo è un serbatoio di cellule immunitarie, mentre la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule del MM dipendono da fattori prodotti da cellule del microambiente osseo. Ulteriori ricerche sono giustificate per esaminare il suo potenziale meccanismo fisiopatologico.

Questo studio ha diversi punti di forza. Si tratta di un grande campione rappresentativo nazionale della popolazione cinese continentale, garantendo la stima di entrambi i tassi di una malattia rara. Ci ha permesso non solo di fornire la stima complessiva di entrambi i tassi, ma anche di esplorare i modelli di età e sesso dei tassi, nonché le variazioni geografiche tra i paesi. Questo studio ha anche diversi limiti. In primo luogo, la diversa percentuale mancante di variabili relative alla diagnosi potrebbe aver influenzato le stime. Tuttavia, sono state condotte diverse analisi di sensibilità per esplorare le potenziali influenze delle stime. In particolare, i limiti inferiori dei tassi sono stati presentati utilizzando solo i casi osservati di MM, il che potrebbe facilitare l’interpretazione dei risultati. In secondo luogo, il database dell’assicurazione medica di base non aveva informazioni dettagliate su biopsie, dati di laboratorio, stadio tumorale e causa di morte. I pazienti estratti con MM erano generalmente casi diagnosticati. Ciò ha precluso la possibilità di confermare i casi sconosciuti di MM dai test di laboratorio. In terzo luogo, i nuovi casi di MM per la stima dell’incidenza sono stati definiti come liberi da malattia per 4 anni prima del sinistro indice, il che potrebbe non essere sufficiente. Tuttavia, uno studio del Myeloma Network ha riportato che la sopravvivenza globale mediana dei pazienti con MM nei paesi asiatici, compresa la Cina, era di 47 mesi (24), il che era coerente con i nostri risultati secondo cui il rapporto prevalenza/incidenza era di circa 4,9. Infine, alcune province sono state escluse; non abbiamo potuto descrivere le caratteristiche delle popolazioni escluse per mancanza di informazioni. Inoltre, alcune popolazioni urbane come gli studenti universitari e i soldati militari non sono stati inclusi nello studio perché hanno diversi tipi di assicurazione medica. La loro esclusione potrebbe aver influenzato le stime.

La prevalenza e l’incidenza del MM erano significativamente inferiori a quelle del Nord America, dell’Australia e dell’Europa occidentale, ma erano nella stessa gamma di quelle del Giappone o della Corea. I pazienti cinesi con MM erano più giovani. Un’incidenza significativamente alta di MM è stata osservata per le donne cinesi nel gruppo di età di 55-59 anni subito dopo la menopausa. Ulteriori ricerche sono giustificate per esaminare il potenziale meccanismo fisiopatologico.

Data Availability Statement

I dataset analizzati in questo articolo non sono disponibili al pubblico. Le richieste di accesso ai set di dati devono essere indirizzate a Siyan Zhan, [email protected].

Dichiarazione etica

Il protocollo dello studio è stato approvato dal comitato di revisione etica della Peking University Health Science Center (IRB. No.: IRB00001052-18012), e hanno rinunciato al requisito del consenso.

Contributi degli autori

SZ, XH, JLi, SW, JLu, YL e PG: ideazione e progettazione dello studio. JW, LX, JF, SW, JLu, YL, LL, PG e SZ: acquisizione, analisi o interpretazione dei dati. SW e PG: bozza del manoscritto. SW, LX, JF e PG: analisi statistica. XH, SZ e PG: supervisione.

Finanziamento

Questo lavoro è stato sostenuto dalla National Natural Science Foundation of China (91646107, 91846112, 91546120).

Conflitto di interessi

JL era dipendente della società Takeda (China) International Trading Co, Ltd e ha contribuito solo al concetto dello studio.

I restanti autori dichiarano che la ricerca è stata condotta in assenza di relazioni commerciali o finanziarie che potrebbero essere interpretate come un potenziale conflitto di interessi.

Materiale supplementare

Il materiale supplementare per questo articolo può essere trovato online su: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2019.01513/full#supplementary-material