Il classico “mal di testa ipertensivo”, presente al risveglio, di natura pulsante e che si esaurisce nel corso della mattinata, fu descritto 90 anni fa da Janeway.1 I suoi pazienti lo descrivevano “così comunemente che sono quasi arrivato a considerarlo come un tipico sintomo ipertensivo”.1 Seguirono rapporti simili; circa la metà dei pazienti riportava mal di testa.2 La visione di Janeway, tuttavia, fu respinta in favore di un’interpretazione secondo cui la cefalea era “un disturbo socio-psicologico precipitato dal riconoscimento dell’ipertensione”.2 Questo seguì la dimostrazione, 50 anni fa, su 200 pazienti consecutivi con ipertensione, che la cefalea era comune (74%) in 96 pazienti a cui era stato detto che avevano la pressione alta, ma non comune (16%) in 104 pazienti che non l’avevano avuta (i 2 gruppi erano comparabili per la pressione sanguigna e altri fattori)3 ; questa scoperta fu confermata in seguito in uno studio più ampio (n=3858).4 Le spiegazioni successive sono state che l’iperventilazione indotta dalla rabbia o dall’ansia può sia causare mal di testa che aumentare la pressione sanguigna.5,6 Studi trasversali non hanno generalmente mostrato alcuna associazione tra pressione sanguigna e cefalea,4,7-21 rafforzando l’opinione prevalente che non vi sia alcun legame con la cefalea22 o che, se c’è, le cefalee siano attribuibili all’ansia e alla tensione indotte dal sentirsi dire che si è “ipertesi”.23 Recentemente, un editoriale ha chiesto: “Perché persiste il mito della cefalea da ipertensione? “24

A fronte di questi dati osservazionali negativi, è sorprendente che studi di intervento pubblicati abbiano suggerito che i farmaci che abbassano la pressione sanguigna impediscono la cefalea. I dati di 7 studi randomizzati in doppio cieco di un farmaco che abbassa la pressione sanguigna, l’irbesartan, hanno mostrato che esso previene la cefalea25; un ampio studio controllato randomizzato (non in doppio cieco) di medici che usano qualsiasi farmaco per abbassare la pressione sanguigna ha mostrato meno mal di testa nei pazienti trattati26; e 2 studi di intervento non randomizzati hanno mostrato che quando i pazienti diagnosticati come ipertesi ricevono un trattamento, la cefalea diventa meno diffusa.7,27 I dati degli studi randomizzati in doppio cieco, tuttavia, riguardano solo 1 farmaco,25 e gli altri risultati sono suscettibili di distorsioni.

Per valutare se i farmaci che abbassano la pressione sanguigna prevengono la cefalea, riportiamo qui una meta-analisi di 94 studi randomizzati controllati con placebo di 4 classi di farmaci che abbassano la pressione sanguigna in cui sono stati riportati dati sulla prevalenza della cefalea.

Metodi

L’analisi è stata adattata dalla nostra revisione sistematica precedentemente riportata di 354 studi randomizzati controllati con placebo di 5 classi di farmaci ipertensivi a dosi fisse28,29 in cui abbiamo valutato la loro efficacia nell’abbassare la pressione sanguigna e la prevalenza di effetti avversi secondo la dose.28 L’analisi si è basata su una revisione sistematica di tutti gli studi randomizzati controllati con placebo di qualsiasi farmaco di 4 classi di farmaci ipertensivi (tiazidici, β-bloccanti, ACE inibitori e antagonisti del recettore dell’angiotensina II) a dosi fisse, pubblicati dal 1966 al 2001. Abbiamo usato MEDLINE, ma abbiamo anche cercato nel Cochrane Controlled Trials Register e nel database Web of Science, abbiamo esaminato le citazioni nei rapporti delle prove identificate e negli articoli di revisione, e abbiamo chiesto alle aziende farmaceutiche di identificare le prove dei farmaci da loro prodotti. Abbiamo usato i termini Medical Subject Headings (MeSH) che includevano gli studi (studio clinico, studio clinico controllato, studio controllato randomizzato, assegnazione casuale, metodo in doppio cieco) e i farmaci che abbassano la pressione sanguigna (agenti antipertensivi; ipertensione; pressione sanguigna; diuretici; tiazidici; β-antagonisti adrenergici; ACE-inibitori; recettori, angiotensina/antagonisti e inibitori; tetrazoli o i nomi generici e commerciali dei singoli farmaci nelle 4 classi). Abbiamo anche cercato studi contenenti le parole di testo randomizzato o randomizzato o i nomi generici o commerciali dei singoli farmaci.

Abbiamo incluso tutti gli studi in doppio cieco di durata ≥2 settimane negli adulti (≥18 anni di età). Abbiamo escluso gli studi senza gruppo placebo, con <durata di 2 settimane, con titolazione della dose (in modo che pazienti diversi ricevessero dosi diverse), o in cui erano trattati alcuni pazienti di controllo. Abbiamo anche escluso gli studi che testano i farmaci solo in combinazione con altri farmaci, gli studi crossover con ordine non randomizzato dei periodi di trattamento e placebo, e gli studi che reclutano pazienti con insufficienza cardiaca o infarto miocardico acuto (ma per il resto abbiamo incluso gli studi indipendentemente dalle malattie dei partecipanti).28 Gli studi non sono stati esclusi se proporzioni simili di partecipanti trattati e placebo hanno assunto altri farmaci per abbassare la pressione sanguigna oltre al farmaco in esame, anche se in quasi tutti gli studi questo non è accaduto. Negli studi in cui è stato pubblicato il numero di partecipanti trattati e placebo che hanno riportato mal di testa per tutta la durata dello studio, abbiamo registrato questi dati. Abbiamo anche registrato le riduzioni della pressione sanguigna sistolica e diastolica come il cambiamento della pressione sanguigna seduta o supina nel gruppo trattato meno quella nel gruppo placebo (negli studi crossover, fine trattamento meno fine placebo).

I dati sono stati analizzati con il software statistico STATA. Gli studi a gruppi paralleli e gli studi crossover hanno dato risultati simili, quindi li abbiamo combinati. I risultati sono stati analizzati su una base intention-to-treat. Le stime di ogni studio del rapporto tra le probabilità di sviluppare cefalea tra i partecipanti assegnati al trattamento attivo e quelle tra i partecipanti assegnati al placebo sono state combinate attraverso l’uso di un modello a effetti casuali basato sul metodo di DerSimonian e Laird.30 Abbiamo testato l’eterogeneità usando il test statistico I2 proposto da Higgins e Thompson.31

Abbiamo effettuato 2 ulteriori ricerche nei database. Per identificare studi randomizzati controllati con placebo sull’effetto preventivo dei farmaci che abbassano la pressione sanguigna in pazienti con emicrania, abbiamo combinato i nomi dei singoli farmaci o delle classi di farmaci con l’emicrania, tutti come termini MeSH o parole di testo. Per identificare gli studi osservazionali sull’associazione tra pressione sanguigna e mal di testa, abbiamo combinato i termini ipertensione o pressione sanguigna con mal di testa.

Risultati

La tabella 1 riassume i dettagli dei 94 studi identificati. La tabella 2 mostra la riduzione della pressione sanguigna e la prevalenza di mal di testa secondo la classe del farmaco che abbassa la pressione sanguigna, con stime riassuntive per le 4 classi di farmaci combinate. In media, attraverso i 94 studi, il trattamento ha abbassato la pressione sistolica e diastolica rispettivamente di 9,4 e 5,5 mm Hg, aggiustati per il cambiamento nei gruppi placebo. Un terzo in meno di persone ha riportato mal di testa nel gruppo trattato rispetto al gruppo placebo (odds ratio, 0,67; 95% CI, da 0,61 a 0,74; P<0,001). C’era anche una riduzione statisticamente molto significativa (P<0,001) della prevalenza del mal di testa nelle prove di ciascuna delle 4 classi di farmaci per abbassare la pressione sanguigna.

L’analisi separata degli studi a gruppi paralleli e crossover ha mostrato riduzioni statisticamente significative nella prevalenza della cefalea nei gruppi trattati rispetto al placebo in entrambi. Negli 84 studi a gruppi paralleli, il 33% in meno dei partecipanti trattati rispetto al placebo ha riferito di avere mal di testa in media (95% CI, da 26 a 39; P<0,001), e nei 10 studi crossover, il 45% in meno dei partecipanti ha riferito di avere mal di testa (95% CI, da 5% a 68%; P=0,03). Non c’era nessuna differenza statisticamente significativa tra i 2, convalidando un’analisi statistica combinata.

La figura riassume i dati dei singoli studi. Per ciascuna delle 4 classi di farmaci che abbassano la pressione sanguigna (tiazidi, β-bloccanti, ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II), c’è un punto di dati separato per ciascuno degli studi più grandi (>10 partecipanti che riportano mal di testa); studi più piccoli sono combinati in un unico punto di dati. La figura mostra che quasi tutti gli studi individuali hanno registrato una prevalenza direzionalmente inferiore di mal di testa nelle persone a cui sono stati assegnati farmaci per abbassare la pressione sanguigna rispetto al placebo. In 17 studi individuali, la cefalea era statisticamente meno prevalente nei gruppi trattati rispetto al placebo (identificabili nella figura come quelli in cui l’IC al 95% non attraversa la linea dell’unità); solo in 1 studio la cefalea era significativamente meno prevalente nei gruppi placebo. Questi risultati e i numeri con mal di testa in ogni studio (vedi Figura) mostrano che l’associazione complessiva non deriva da un piccolo numero di studi. Omettere i pochi studi con i risultati più estremi dalle analisi di sensibilità ha avuto effetti banali.

C’era una relazione dose-risposta statisticamente significativa tra gli studi per la pressione sanguigna diastolica (cioè, una maggiore riduzione del mal di testa negli studi che producevano una maggiore riduzione della pressione sanguigna diastolica). In media, la riduzione della prevalenza di mal di testa era del 13% maggiore (95% CI, dal 5% al 20%; P=0,01) in uno studio con una riduzione della pressione diastolica di 5 mm Hg-grande, ma questa associazione dipendeva dall’influenza di un singolo studio con un risultato anomalo ed era più debole con questo studio omesso (riduzione del mal di testa dell’8% maggiore; 95% CI, dallo 0 al 17%; P=0,06). Non c’era alcuna relazione con la pressione sanguigna sistolica. L’analisi, tuttavia, mancava di potere statistico per dimostrare una relazione dose-risposta perché tutti gli studi hanno testato un singolo farmaco per abbassare la pressione sanguigna contro il placebo, quindi c’era poca variazione tra gli studi nella riduzione della pressione sanguigna raggiunta.

C’era una significativa eterogeneità tra gli studi nella riduzione proporzionale di mal di testa nei gruppi trattati (χ293=124; P=0.01). Questo può riflettere in parte la tendenza di cui sopra a una maggiore riduzione del mal di testa con una maggiore riduzione della pressione diastolica. Inoltre, c’era un suggerimento di eterogeneità tra le 4 classi di farmaci che abbassano la pressione sanguigna (χ23=7.4; P=0.06), che riflette un effetto maggiore dei β-bloccanti rispetto alle altre 3 classi di farmaci (vedi figura). La riduzione della cefalea con l’abbassamento della pressione sanguigna non era correlata all’età.

La differenza assoluta nella proporzione di persone che riportavano cefalea tra i gruppi trattati e quelli di controllo era in media del 3,5% (95% CI, da 2,8 a 4,1; P<0,001); cioè, il trattamento ha impedito la cefalea nel 3,5%, o circa 1 persona su 30. Tuttavia, la differenza assoluta nella prevalenza tra il gruppo trattato e il gruppo placebo è aumentata con la prevalenza nel gruppo placebo (r=0,66, P<0,001). La riduzione relativa (di un terzo) riportata sopra ha il vantaggio di essere indipendente dalla prevalenza della cefalea nel gruppo placebo (la riduzione della pressione sanguigna tendeva a ridurre le cefalee di una proporzione costante della loro prevalenza esistente).

Discussione

I 94 studi randomizzati controllati con placebo mostrano che i farmaci che abbassano la pressione sanguigna riducono la prevalenza della cefalea di un terzo, un risultato che è altamente statisticamente significativo. Il risultato non può essere ragionevolmente spiegato né dal caso né da bias. In particolare, il bias di pubblicazione, per cui gli studi che mostrano una riduzione della prevalenza della cefalea hanno più probabilità di essere pubblicati rispetto ad altri studi, è improbabile. Molti degli studi nel nostro set di dati originale28 non riportavano la cefalea, ma questo perché riportavano solo i sintomi riconosciuti come causati dai farmaci o non registravano i sintomi. Nei 94 studi in cui è stata riportata la cefalea, questi dati erano tra i dati tabulati su diversi sintomi comuni; non c’era un’attenzione particolare alla cefalea o al fatto che fosse meno comune nel gruppo trattato. Non c’era alcuna indicazione di bias di pubblicazione all’ispezione dei diagrammi a imbuto per l’asimmetria o all’esecuzione del test di Egger,32 anche se questi test, basati sulla dimostrazione che gli studi più piccoli hanno più probabilità di essere positivi, sono relativamente insensibili.

Quindi, questa meta-analisi mostra che i farmaci che abbassano la pressione sanguigna prevengono il mal di testa. È interessante notare che è già riconosciuto che 1 forma di mal di testa, cioè l’emicrania, è prevenuta dai farmaci che abbassano la pressione sanguigna. Gli studi randomizzati controllati con placebo condotti su pazienti con emicrania che testano β-bloccanti,33-36 ACE inibitori,37 antagonisti del recettore dell’angiotensina II,38 e bloccanti dei canali del calcio39-41 (non abbiamo trovato studi randomizzati sui tiazidici) mostrano tutti riduzioni statisticamente molto significative della frequenza degli attacchi di emicrania nei gruppi trattati. Il nostro risultato dai 94 studi che gli agenti che abbassano la pressione sanguigna hanno un effetto generale nella prevenzione della cefalea estende l’effetto profilattico oltre la prevenzione della sola emicrania.

Se la prevenzione della cefalea è attribuibile alla riduzione della pressione sanguigna o a separate azioni farmacologiche dei farmaci diverse dalla riduzione della pressione sanguigna è irrisolto. Sembrerebbe probabile che l’effetto sia dovuto alla riduzione della pressione sanguigna perché la riduzione del mal di testa era statisticamente significativa (P<0,001) per ciascuna delle 4 classi di farmaci che abbassano la pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II hanno azioni correlate, ma queste 2 classi di farmaci insieme, i tiazidici e i β-bloccanti non hanno azioni identificabili in comune con cui potrebbero prevenire il mal di testa oltre alla riduzione della pressione sanguigna (per esempio, nessun effetto analgesico riconosciuto). Bisognerebbe postulare che ognuno di essi prevenisse il mal di testa in modo diverso. L’effetto dei β-bloccanti potrebbe essere stato maggiore di quello degli altri farmaci (Figura), che potrebbe riflettere l’azione riconosciuta dei β-bloccanti nel ridurre le manifestazioni somatiche dell’ansia, ma non è riconosciuto che nessuna delle altre classi di farmaci condividono questa azione. La 1 azione che i farmaci sono riconosciuti a condividere, la riduzione della pressione sanguigna, dovrebbe essere il probabile meccanismo di effetto.

La conclusione che i farmaci che abbassano la pressione sanguigna prevenire il mal di testa è ferma, e la conclusione che una pressione sanguigna più alta provoca mal di testa è probabile, ma non è corroborata dagli studi osservazionali (generalmente cross-sectional nel disegno) sulla pressione sanguigna e mal di testa. Abbiamo identificato 16 studi di questo tipo: 4 hanno mostrato chiare associazioni statisticamente significative tra pressione sanguigna e mal di testa,7-10 1 ha mostrato una debole associazione,11 10 non hanno mostrato alcun suggerimento di un’associazione,4,12-20 e 1 (il più grande) ha mostrato un’associazione inversa statisticamente significativa.21

A causa di questi risultati generalmente negativi, abbiamo condotto un’analisi cross-sectional sui gruppi placebo dei 94 studi (ignorando l’intervento). In media, il mal di testa era il 17% meno frequente (95% CI: – 31% a 1%) per una pressione sanguigna diastolica inferiore di 5 mm Hg, ma l’associazione non ha raggiunto formalmente la significatività statistica (P=0,06), e non c’era alcuna associazione con la pressione sanguigna sistolica. La debole associazione osservazionale in questo e altri studi può essere attribuibile in parte all’errore casuale come la variazione tra le prove nei criteri per definire un episodio come un mal di testa e a 2 fonti di bias che diluiranno l’associazione negli studi cross-sectional. Queste fonti di bias sono il bias di diluizione della regressione che deriva dalla fluttuazione della pressione sanguigna in ogni singola persona42 e l’incapacità di alcuni studi di aggiustare per l’età nell’analisi statistica, che introduce bias perché la pressione sanguigna aumenta con l’aumentare dell’età ma la prevalenza delle cefalee diminuisce.9,12,16,20

Se questi fattori siano sufficienti a spiegare l’assenza di un’associazione in molti studi cross-sectional è incerto. La conclusione che le 4 classi di farmaci che abbassano la pressione sanguigna riducono la prevalenza della cefalea di circa un terzo (qualunque sia il meccanismo) è ferma, ma la questione se una pressione sanguigna più alta di per sé causa la cefalea rimane irrisolta. Questa incertezza, tuttavia, non toglie il beneficio pratico che l’uso crescente di questi farmaci per prevenire le malattie cardiovascolari impedirà la cefalea in diversi milioni di persone in tutto il mondo.

Note a piè di pagina