Introduzione

Nel 2007, una task force congiunta dell’American College of Cardiology (ACC), dell’American Heart Association (AHA), della European Society of Cardiology e della World Heart Federation ha proposto la Universal Definition of myocardial infarction (MI), un documento di consenso tra esperti che categorizzava il MI in cinque sottotipi (1). La Terza Definizione Universale rilasciata nel 2012, era un aggiornamento del documento del 2007 e ha sostenuto la classificazione dei sottotipi di MI secondo la Definizione Universale del 2007 (2). Il MI di tipo 1 è causato da un evento coronarico aterotrombotico acuto in seguito alla rottura della placca. Il MI di tipo 2 è un’entità in cui una condizione diversa dalla coronaropatia (CAD) contribuisce a uno squilibrio critico tra l’offerta di ossigeno (come ipossiemia, anemia o ipotensione) e la domanda (come tachicardia, tachiaritmie o ipertensione). Nella pratica clinica può essere difficile distinguere i MI di tipo 2 da altre condizioni non ischemiche, come la cardiomiopatia di Takotsubo e la miocardite (3). Questa difficoltà ha portato a una variazione significativa nella prevalenza di MI di tipo 2 tra gli studi, che va dall’1,6% al 29,6% (4-7). Sebbene le raccomandazioni di trattamento basate sull’evidenza siano stabilite per il MI di tipo 1, mancano raccomandazioni simili per il MI di tipo 2. Studi recenti hanno dimostrato che rispetto all’MI di tipo 1, le strategie non invasive sono più spesso seguite nell’MI di tipo 2 e questi pazienti ricevono anche meno farmaci cardioprotettivi (8,9). Mentre alcuni studi hanno dimostrato che il tipo 2 MI è associato a tassi di mortalità più elevati (10), altri hanno mostrato una mortalità paragonabile al tipo 1 MI dopo aggiustamento multivariato (11). Sebbene esistano studi isolati che confrontano gli esiti tra MI di tipo 1 e di tipo 2, una meta-analisi di questi studi fornirà informazioni utili.

Metodi

Criteri di ammissibilità ed estrazione dei dati

Tutti gli studi osservazionali fino al 30 giugno 2016 che hanno confrontato sintomi di presentazione, caratteristiche di base, interventi ed esiti di mortalità tra MI di tipo 1 e di tipo 2 sono stati identificati conducendo una ricerca nei database di PubMed, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) e MEDLINE utilizzando i termini di ricerca “infarto miocardico di tipo 1”, “versus”, “infarto miocardico di tipo 2”, e “Ischemia demenziale” (5,8,9,11-16). Abbiamo anche cercato gli atti delle principali conferenze cardiovascolari, le bibliografie degli studi originali, le meta-analisi e gli articoli di revisione. Sono stati inclusi gli studi che rispondevano ai seguenti criteri:

• Confronto di pazienti con MI di tipo 1 rispetto a MI di tipo 2.
• Dati per le variabili di esito di interesse.

Sono stati esclusi gli studi che non confrontavano MI di tipo 1 e MI di tipo 2, le revisioni, gli studi duplicati, gli articoli non in lingua inglese, i case report e gli articoli che non valutavano gli esiti. La meta-analisi è stata eseguita secondo le raccomandazioni della Cochrane Collaboration e la dichiarazione Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) (17-19).

Due autori (S.G. e S.V) hanno estratto indipendentemente i dati dagli studi osservazionali usando un protocollo standardizzato e i disaccordi sono stati risolti tramite discussioni con gli altri autori. Gli esiti primari di interesse erano la mortalità in ospedale, a 30 giorni e a un anno, nonché il tasso di eventi cardiaci avversi maggiori (MACE) a 30 giorni. Abbiamo anche confrontato i sintomi di presentazione, i risultati dell’ECG di presentazione, gli interventi e le comorbidità in coorti raggruppate di pazienti con MI di tipo -1 e di tipo -2. Abbiamo confrontato le variabili di risultato quando almeno due studi le riportavano. La strategia di ricerca e l’algoritmo sono mostrati nella Figura 1.

Figura 1 Diagramma di flusso PRISMA che mostra la strategia di ricerca.

I suddetti autori (S.G. e S.V) hanno condotto indipendentemente la valutazione della qualità degli studi inclusi. I disaccordi sono stati risolti tramite discussione o consenso. La qualità metodologica è stata valutata utilizzando il modulo Newcastle-Ottawa (20), uno strumento valido progettato per valutare la qualità degli studi di coorte. Il modulo Newcastle-Ottawa assegna un massimo di quattro punti per la selezione, due punti per la comparabilità e tre punti per l’esposizione o il risultato. I punteggi del modulo Newcastle-Ottawa di 7 sono stati considerati come studi di alta qualità e di 5-6 come qualità moderata (20). I punteggi degli studi inclusi sono riassunti nella tabella 1.

Tabella 1 Scala Newcastle-Ottawa (NOS) per la valutazione della qualità degli studi osservazionali
Tabella completa

Analisi statistica

Date degli studi, disegno, dimensione del campione, criteri di inclusione/esclusione, esiti e comorbidità in entrambi i gruppi sono stati estratti da tutti gli studi (tabelle 2,3). La meta-analisi per gli esiti è stata eseguita utilizzando Revman versione 5.3 (Cochrane, Oxford, UK). I rapporti di rischio raggruppati a effetti casuali (RR) sono stati calcolati utilizzando il metodo DerSimonian e Laird. L’eterogeneità è stata definita come la proporzione della variazione totale osservata tra gli studi dovuta alle differenze tra di essi piuttosto che all’errore di campionamento, ed è stata valutata utilizzando la statistica Q di Cochrane e i valori I^2 (21). Un valore I^2 di <25% è stato considerato basso, mentre I^2 >75% è stato considerato alto. Il bias di pubblicazione è stato valutato visivamente tramite il funnel plot per la mortalità in ospedale (Figura 2).

Tabella 2 Caratteristiche degli studi inclusi
Tabella completa

Tabella 3 Caratteristiche di base degli studi inclusi
Tabella completa

Figura 2 Funnel plot per il risultato “mortalità in ospedale”.

Caratteristiche degli studi inclusi

ACS, sindrome coronarica acuta; MI, infarto miocardico; LBBB, blocco di branca sinistra; RWMA, anomalie di movimento della parete regionale; cTnI, troponina cardiaca I; PCI, intervento coronarico percutaneo; CABG, innesto di bypass aorto-coronarico.

Caratteristiche di base degli studi inclusi

MI, infarto miocardico; PCI, intervento coronarico percutaneo; CABG, innesto di bypass coronarico; CKD, malattia renale cronica; CVA, incidente cerebrovascolare; COPD, malattia polmonare ostruttiva cronica; CHF, insufficienza cardiaca congestizia.

Funnel plot per il risultato “mortalità in ospedale”.

Risultati

Popolazione studiata

Nella ricerca della letteratura sono stati identificati 1.012 articoli, di cui 16 sono stati recuperati e rivisti. Un totale di 9 pubblicazioni sono state identificate per l’inclusione (Figura 1). Gli esiti sono stati estratti e meta-analizzati se riportati da un minimo di due studi.

Caratteristiche dei pazienti e presentazione

Gli studi selezionati hanno prodotto un totale di 25.872 pazienti per la meta-analisi. La coorte finale per il tipo 2 MI consisteva di 2683 pazienti (10%). Rispetto al tipo 1 MI, i pazienti con MI di tipo 2 erano più anziani (età media 74 anni per il tipo 2 contro 69,82 anni per il tipo 1) e più probabilmente di sesso femminile (46% contro 32,75%, rispettivamente). Più pazienti con MI di tipo 2 hanno presentato sintomi atipici di dispnea (25% per il tipo 2 contro il 2,4% per il tipo 1) e aritmia, e sono stati più spesso diagnosticati con MI non ad elevazione ST (NSTEMI) (70,0% per il tipo 2 contro il 44,1% per il tipo 1). La coorte di MI di tipo 2 conteneva più pazienti diabetici della coorte di MI di tipo 1 (29,18% contro 25,61% rispettivamente). La prevalenza della malattia renale cronica era significativamente più alta nei pazienti con MI di tipo 2 (35% contro 13,2%). Il gruppo di tipo 2 MI aveva anche una maggiore incidenza di ipertensione rispetto al tipo 1 MI (60,46% vs. 52%). Tuttavia, il fumo era più prevalente nei pazienti con tipo 1 (54,46%) rispetto al tipo 2 MI (43,7%). Storie di insufficienza cardiaca congestizia (CHF) e precedente MI erano più comuni nel tipo 2 MI rispetto al tipo 1 MI (21% vs. 10% per CHF) e (36.7% vs. 30% per precedente MI). I pazienti con tipo 2 MI avevano un’incidenza complessiva più alta di malattie cardiovascolari e altre comorbidità, in particolare la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) e CVA.

Le cause del tipo 2 MI

Il fattore scatenante più comune associato al tipo 2 MI era lo stress operativo (20%), seguito da sepsi (19%), aritmia (18,63%), insufficienza cardiaca (15%) e anemia (12%). L’aritmia più comunemente associata era la tachiaritmia, soprattutto la fibrillazione atriale. Nella maggior parte dei pazienti, è stato identificato più di un fattore scatenante.

Gestione ospedaliera

I pazienti con MI di tipo 2 sono stati meno spesso sottoposti ad angiografia primaria o non primaria. Nei pazienti sottoposti ad angiografia coronarica, il 13,7% ha avuto un intervento percutaneo nella coorte MI tipo 2 rispetto al 64% nel tipo 1. In quasi tutti gli studi, la mortalità è stata riportata come un risultato significativo insieme al tasso di MACE (major adverse cardiac event), che è un composto di morte, reinfarto, CVA o rivascolarizzazione urgente. Tre studi hanno riportato la mortalità a 30 giorni, cinque studi la mortalità in ospedale e quattro studi la mortalità a un anno. Due studi hanno riportato MACE a 30 giorni. I tassi di mortalità in ospedale e a 30 giorni erano quasi tre volte più alti nei pazienti con MI di tipo 2 rispetto al MI di tipo 1. Il tasso di mortalità a un anno era significativamente più alto per il tipo 2 MI: il 27% di questi pazienti è morto alla fine di un anno rispetto al 13% dei pazienti di tipo 1 (P<0,00001) (Figura 5). I MACE a 30 giorni, tra cui morte, re-MI, CVA o rivascolarizzazione urgente erano significativamente più alti nei pazienti con MI di tipo 2 rispetto al tipo 1 (20% contro 9%, P<0,0001) (Figura 6). Data la grande dimensione del campione dello studio “Baron et al.” e forse contribuendo all’eterogeneità, è stato escluso e l’analisi della mortalità a un anno è stata ripetuta. I risultati erano ancora coerenti con una mortalità più alta nel tipo 2 MI (RR =0,41, 95% CI, 0,36-0,47, P<0,00001).

Figura 3 Forest plot per il risultato “In-hospital Mortality”: Rapporti di rischio riassuntivi, intervalli di confidenza al 95%.

Figura 4 Forest plot per l’esito “Mortalità a 30 giorni”: Rapporti di rischio riassuntivi, intervalli di confidenza al 95%.

Figura 5 Forest plot per l’esito “Mortalità a un anno”: Rapporti di rischio riassuntivi, intervalli di confidenza al 95%.

Figura 6 Forest plot per il risultato “MACE a 30 giorni”: Rapporti di rischio riassuntivi, intervalli di confidenza al 95%. MACE: major adverse cardiac events.

Discussione

La letteratura medica contiene molte discussioni sulla diagnosi e sulle implicazioni del MI di tipo 2 e la terminologia è ancora oggetto di dibattito tra molti clinici in tutto il mondo. La misurazione della troponina cardiaca è stato un test attraente per rilevare se un paziente ha avuto un MI; tuttavia, l’uso diffuso dell’angiografia coronarica ha dimostrato che molti pazienti con troponina elevata non hanno evidenza di rottura della placca o erosione dell’intima con formazione di trombi sovrastanti nei vasi coronari. Il terzo documento di consenso sulla definizione universale di MI definisce il MI di tipo 2 come una condizione in cui uno squilibrio tra domanda e offerta porta a un danno miocardico con necrosi che non è causato dalla sindrome coronarica acuta, tra cui aritmie, dissezione aortica, grave malattia della valvola aortica, cardiomiopatia ipertrofica, shock, insufficienza respiratoria, anemia grave, ipertensione con o senza ipertrofia ventricolare sinistra, spasmo coronarico, embolia coronarica o vasculite, o disfunzione endoteliale coronarica senza CAD (22). Anche se più studi hanno dimostrato un aumento della mortalità con il tipo 2 MI, la chiarezza nelle linee guida di gestione non è ancora stabilita. La vera incidenza del tipo 2 MI è sconosciuta in parte a causa dei vaghi criteri diagnostici che portano alla riluttanza dei medici ad applicarli nella pratica clinica, con conseguente difficoltà a condurre studi prospettici, e all’attuale sistema di codifica ICD che non riconosce il tipo 2 MI.

I risultati dell’attuale meta-analisi con dati derivati da studi osservazionali dimostrano quanto segue per il tipo 2 MI: (I) i tassi di mortalità a breve e medio termine sono tre volte superiori a quelli del tipo 1 MI; (II) i pazienti tendono ad essere più anziani, sono più spesso di sesso femminile e hanno una maggiore prevalenza di comorbidità cardiache e non cardiache; (III) si presenta più frequentemente con sintomi atipici e NSTEMI; e (IV) gli interventi coronarici percutanei sono eseguiti meno spesso nei pazienti con tipo 2 MI rispetto a quelli con tipo 1 MI.

Nella nostra meta-analisi le caratteristiche di base erano notevolmente diverse nella coorte di tipo-2 MI rispetto al tipo-1. I pazienti con MI di tipo 2 erano notevolmente più anziani e più frequentemente di sesso femminile. Avevano anche una maggiore prevalenza dei tradizionali fattori di rischio coronarico di diabete mellito, ipertensione, iperlipidemia, e altre comorbidità, tra cui BPCO, malattia vascolare periferica, malattia renale cronica. Il fumo, tuttavia, era più prevalente nei pazienti di tipo 1 MI. L’associazione di comorbidità osservata nel nostro studio è paragonabile a quella vista in uno studio di Gupta et al., in cui variabili cliniche simili di età avanzata, scarso stato funzionale e insufficienza renale erano associate a MI di tipo 2 durante il periodo postoperatorio (23). È stato seguito da sepsi, tachiaritmia, soprattutto fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca e anemia. Questa è una nuova scoperta che differisce da quella trovata da Javed et al. e Haddad et al. dove la sepsi era la causa più comune. L’elevazione della troponina I può verificarsi dopo un intervento chirurgico non cardiaco in pazienti senza CAD (24). In uno studio di Gualandro et al. (25), quasi il 50% dei pazienti con sindrome coronarica acuta postoperatoria non aveva prove di rottura della placca. In un altro studio di Sametz et al. (26), erano presenti cambiamenti della catecolamina perioperatoria e stato ipercoagulabile. In una recente serie di casi, 10 su 17 pazienti con sepsi e MI di tipo 2 non avevano una malattia coronarica (27). Questo risultato supporta l’ipotesi che altri meccanismi giocano un ruolo nel danno miocardico osservato. I marcatori infiammatori fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α) e interleuchina-1 (IL-1) che vengono rilasciati nella malattia acuta, sono noti per causare depressione miocardica e potrebbero spiegare il rilascio di troponina (28). I mediatori infiammatori probabilmente aumentano la permeabilità del monostrato endoteliale alle macromolecole con conseguente perdita di troponina e contribuendo alla disfunzione microvascolare.

Gli ICP sono utilizzati meno spesso nei pazienti con MI di tipo 2. Possibili ragioni per questo potrebbero essere il tempo utilizzato per il trattamento dei meccanismi scatenanti sottostanti come la sepsi, un’ampia variazione nelle pratiche cliniche a causa della mancanza di linee guida, un approccio conservativo adottato dai medici curanti a causa di molteplici comorbidità coesistenti, o la presenza di potenziali controindicazioni all’anticoagulazione. Poiché i pazienti con MI di tipo 2 hanno un punteggio di rischio cardiovascolare elevato, è necessario riconoscere il sottogruppo di pazienti come quelli con MI nel periodo postoperatorio in cui potrebbero essere attuate strategie terapeutiche invasive (29-32).

La mortalità intraospedaliera e a 30 giorni era tre volte superiore nei pazienti con MI di tipo 2 rispetto al tipo 1 nella presente meta-analisi. Il tasso di mortalità a 30 giorni del 17,6% era leggermente superiore a quello riportato da Devereaux et al.; questa variazione può essere dovuta al fatto che in quest’ultimo studio sono stati inclusi solo i pazienti con MI perioperatorio. La mortalità a un anno era anche significativamente più alta nei pazienti con MI di tipo 2, probabilmente perché questi pazienti sono più malati e presentano una maggiore comorbidità.

Uno studio recente ha valutato la concordanza tra i MI di tipo 1 e di tipo 2 secondo il sistema di classificazione Universal Definition of MI e la codifica ICD-9 per la diagnosi di MI e ha scoperto che i MI codificati ICD-9 rappresentano solo una piccola percentuale dei MI arbitrati, principalmente a causa della mancanza di codifica per il tipo 2 (33). Allo stesso modo, Lofthus et al. hanno confrontato retrospettivamente ogni incontro con una diagnosi primaria finale di MI acuto in due ospedali per un anno, e hanno giudicato ogni incontro secondo la definizione universale di MI. Hanno scoperto che quasi il 25% degli incontri dei pazienti con una diagnosi primaria codificata di MI acuto non aveva un MI di tipo 1. Queste osservazioni confermano la necessità di criteri diagnostici chiari e di linee guida per la gestione del MI di tipo 2. Poiché l’OMS approva il sistema di codifica ICD come strumento diagnostico standard per l’epidemiologia, la gestione della salute e gli scopi clinici, l’inclusione del tipo 2 MI nel sistema di codifica ICD-10 è necessaria (34). Sia l’ACC che l’AHA hanno richiesto i codici ICD-10-CM (International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, 10th revision, Clinical Modification) per specifici sottotipi di MI per globalizzare il profilo clinico del MI, in particolare per il tipo-2 (35). L’aggiunta del tipo-2 MI nei futuri codici ICD permetterebbe la ricerca focalizzata sull’epidemiologia, la gestione e gli esiti utilizzando i database disponibili.

Il nostro studio ha avuto diverse limitazioni. Gli studi inclusi erano studi osservazionali e la corrispondenza di propensione era disponibile solo in alcuni di essi. C’era anche un numero variabile di pazienti in ogni gruppo tra i diversi studi. I pazienti al di fuori delle unità di cura coronarica non sono stati inclusi, e questo potrebbe aver influenzato i tassi di mortalità. Il numero limitato di pazienti con MI di tipo 2 limita anche la potenza di questo studio, e le strategie di trattamento per i pazienti con MI di tipo 2 erano a discrezione dei medici curanti, il che potrebbe essere una fonte di bias di selezione.

Conclusioni

Il MI di tipo 2 è un’entità frequente e rispetto al MI di tipo 1, è più comune nelle donne, negli individui più anziani e nei pazienti con comorbidità multiple. Tende anche a provocare un tasso di mortalità più elevato. Le strategie di trattamento invasivo sono meno spesso utilizzate per il MI di tipo 2, e a questi pazienti viene spesso negata la terapia medica diretta dalle linee guida. Data la complessità dei pazienti con MI e l’insufficienza dei dati sul tipo-2 MI, l’inclusione del tipo-2 MI nei codici ICD-10 è giustificata al fine di consentire la ricerca focalizzata sulla sua epidemiologia, gestione e risultati.

Riconoscimenti

Nessuno.

Footnote

Conflitti di interesse: Gli autori non hanno conflitti di interesse da dichiarare.

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