I popoli nativi americani, probabilmente i Chumash e i Tongva, hanno occupato l’isola di Santa Barbara periodicamente per millenni. Siti archeologici risalenti a 4.000 anni fa sono stati documentati sull’isola, che potrebbe essere servita come punto di sosta o di rifugio per i viaggiatori tra la terraferma e le altre Channel Islands.

L’isola fu nominata dall’esploratore spagnolo Sebastián Vizcaíno, che la avvistò il 4 dicembre 1602, giorno della festa dedicata a Santa Barbara. La U.S. National Geodetic Survey ha rilevato l’isola nel 1850. Pescatori abusivi e cacciatori di foche occuparono l’isola, compreso H. Bay Webster vicino a Webster Point, fino a quando il governo federale affittò l’isola a J.G. Howland nel luglio 1909 per un periodo di 5 anni. Alvin Hyder assunse il successivo contratto di locazione di 5 anni. Dal 1916 in poi, l’isola fu occupata dai fratelli Hyder, Alvin, Clarence e Cleve, con le loro famiglie. Hanno allevato pecore fino a quando hanno lasciato l’isola nel 1922. Gli unici altri individui che affittarono l’isola, prima che diventasse parte del monumento nazionale nel 1938, furono Arthur McLelland e Harry Cupit dal 1929 al 1932.

Nel 1852, Charles Melville Scammon, nel brigantino Mary Helen, cacciò elefanti marini del nord e leoni marini sull’isola di Santa Barbara. Nel dicembre 1934, la nave a vapore California trascorse una settimana ancorata al largo dell’isola, lavorando balene blu, pinne e capodogli catturati dalle sue due baleniere a vapore Hawk e Port Saunders.

Lo United States Lighthouse Board eresse un faro sul lato nord-ovest dell’isola nel 1928, seguito dall’aggiunta di un secondo faro sull’angolo sud-ovest nel 1934. La Guardia Costiera degli Stati Uniti ha assunto la manutenzione e ha sostituito la torre di nord-ovest con una torre in acciaio, alimentata a energia solare, nel 1980. Dal 1942 al 1946, la Marina degli Stati Uniti costruì una stazione di avvistamento costiero sull’isola, e negli anni ’60 costruì una stazione di rilevamento fotografico, ma aveva lasciato l’isola dalla metà degli anni ’60.:189-191