I pazienti non erano pazzi -nut Lundin ne era sicuro. Ma il loro disturbo era un mistero. Erano convinti che il glutine li facesse ammalare. Eppure non avevano la malattia celiaca, una reazione autoimmune a quel groviglio di proteine spesso vituperato di grano, orzo e segale. E sono risultati negativi per un’allergia al grano. Occupavano una terra di nessuno medica.
Circa un decennio fa, gastroenterologi come Lundin, con sede presso l’Università di Oslo, si sono imbattuti in sempre più di questi casi enigmatici. “Ho lavorato con la celiachia e il glutine per tanti anni”, dice, “e poi è arrivata questa ondata”. Scelte senza glutine cominciarono ad apparire sui menu dei ristoranti e strisciando sugli scaffali dei negozi di alimentari. Entro il 2014, solo negli Stati Uniti, si stima che 3 milioni di persone senza celiachia avevano rinunciato al glutine. Era facile supporre che le persone che sostenevano di essere “sensibili al glutine” erano solo state trascinate in una moda alimentare.
“In genere, la reazione del gastroenterologo che dice: ‘Non hai la celiachia o l’allergia al grano. Addio”, dice Armin Alaedini, un immunologo della Columbia University. “Ma una piccola comunità di ricercatori ha iniziato a cercare un collegamento tra i componenti del grano e i sintomi dei pazienti – comunemente dolore addominale, gonfiore e diarrea, e talvolta mal di testa, affaticamento, eruzioni cutanee e dolori articolari. Che il grano può davvero fare i pazienti non celiaci malato è ormai ampiamente accettato. Ma questo è circa per quanto riguarda l’accordo va.
Come i dati trickle in, campi trincerati sono emersi. Alcuni ricercatori sono convinti che molti pazienti hanno una reazione immunitaria al glutine o un’altra sostanza nel grano – una malattia nebulosa a volte chiamata sensibilità al glutine non celiaca (NCGS).
Altri credono che la maggior parte dei pazienti sono in realtà reagendo a un eccesso di carboidrati scarsamente assorbiti presenti nel grano e molti altri alimenti. Questi carboidrati chiamati FODMAPs, per oligosaccaridi fermentabili, disaccaridi, monosaccaridi e polioli, possono causare gonfiore quando fermentano nell’intestino. Se FODMAPs sono il colpevole principale, migliaia di persone possono essere su diete senza glutine con il supporto dei loro medici e dietisti, ma senza una buona ragione.
Queste teorie concorrenti erano in mostra in una sessione sulla sensibilità al grano in un simposio di malattia celiaca tenutosi alla Columbia nel mese di marzo. In back-to-back discorsi, Lundin fatto il caso per FODMAPs, e Alaedini per una reazione immunitaria. Ma in un’ironia che sottolinea come il campo è diventato confuso, entrambi i ricercatori hanno iniziato le loro ricerche credendo qualcosa di completamente diverso.
Le malattie note legate al grano hanno meccanismi e marcatori chiari. Le persone affette da celiachia sono geneticamente predisposte a lanciare una risposta immunitaria autodistruttiva quando un componente del glutine chiamato gliadina penetra nel loro rivestimento intestinale e scatena cellule infiammatorie nel tessuto sottostante. Le persone con un’allergia al grano rispondono alle proteine del grano producendo una classe di anticorpi chiamati immunoglobuline E che possono provocare vomito, prurito e mancanza di respiro. L’enigma, sia per i medici che per i ricercatori, è costituito dai pazienti che non hanno sia gli anticorpi rivelatori che i danni visibili al loro intestino, ma che sentono un vero sollievo quando eliminano gli alimenti contenenti glutine.
Alcuni medici hanno cominciato ad approvare e persino a raccomandare una dieta senza glutine. “In definitiva, non siamo qui per fare scienza, ma per migliorare la qualità della vita”, dice Alessio Fasano, un gastroenterologo pediatrico al Massachusetts General Hospital di Boston che ha studiato NCGS e scritto un libro sulla vita senza glutine. “Se devo buttare le ossa per terra e guardare la luna per far stare meglio qualcuno, anche se non capisco cosa significa, lo farò.”
Come molti medici, Lundin credeva che (diete fad e mangiatori superstiziosi a parte) alcuni pazienti hanno un vero disturbo legato al grano. Il suo gruppo ha contribuito a dissipare l’idea che la NCGS fosse puramente psicosomatica. Hanno intervistato i pazienti per livelli insoliti di disagio psicologico che potrebbe esprimersi come sintomi fisici. Ma le indagini non hanno mostrato differenze tra questi pazienti e persone con malattia celiaca, il team ha riferito in 2012. Come Lundin dice senza mezzi termini: “Sappiamo che non sono pazzi.”
Ancora, gli scettici preoccupati che il campo aveva colto sul glutine con prove traballanti che era il colpevole. Dopo tutto, nessuno mangia glutine in isolamento. “Se non avessimo saputo del ruolo specifico del glutine nella malattia celiaca, non avremmo mai pensato che il glutine fosse responsabile,” dice Stefano Guandalini, un gastroenterologo pediatrico presso l’Università di Chicago Medical Center in Illinois. “Perché dare la colpa al glutine?”
I difensori della NCGS generalmente riconoscono che altri componenti del grano potrebbero contribuire ai sintomi. Nel 2012, un gruppo di proteine nel grano, segale e orzo chiamato inibitori della tripsina amilasi è emerso come un potenziale colpevole, per esempio, dopo che un team guidato dal biochimico Detlef Schuppan della Johannes Gutenberg University Mainz in Germania (poi alla Harvard Medical School di Boston) ha riferito che queste proteine possono provocare cellule immunitarie.
Contro il grano
I dati del National Health and Nutrition Examination Survey mostrano la marea crescente di evitamento del glutine da parte delle persone senza malattia celiaca. Anche le diagnosi di celiachia sono aumentate, ma probabilmente non la sua reale prevalenza.
J. You/Science
Ma senza marcatori biologici per identificare le persone con NCGS, i ricercatori hanno fatto affidamento su sintomi auto-riferiti misurati attraverso una “sfida di glutine”: I pazienti valutano come si sentono prima e dopo aver eliminato il glutine. Poi i medici reintroducono il glutine o un placebo – idealmente mascherato in pillole indistinguibili o snack – per vedere se i sintomi tick up.
Alaedini ha recentemente colpito su una serie più oggettiva di possibili marcatori biologici – con sua grande sorpresa. “Sono entrato in questo completamente come scettico”, dice. Nel corso della sua carriera, ha gravitato verso lo studio dei disturbi dello spettro, in cui diversi sintomi devono ancora essere uniti sotto una chiara causa biologica – e dove la disinformazione pubblica abbonda. Il suo team ha pubblicato uno studio nel 2013, per esempio, che ha sfatato il suggerimento popolare che i bambini con autismo avevano alti tassi di malattia di Lyme. “Faccio studi c’è un vuoto,” dice.
In NCGS, Alaedini visto un altro disturbo dello spettro mal definito. Egli ha accettato che i pazienti senza malattia celiaca potrebbe in qualche modo essere sensibile al grano, sulla base di diversi studi che hanno misurato i sintomi dopo una sfida in cieco. Ma non era convinto da studi precedenti che sostengono che i pazienti NCGS erano più probabilità di altre persone di avere alcuni anticorpi alla gliadina. Molti di quegli studi mancava un gruppo di controllo sano, dice, e si basava su kit di anticorpi commerciali che ha dato letture torbide e incoerenti.
Nel 2012, ha contattato i ricercatori dell’Università di Bologna in Italia per ottenere campioni di sangue da 80 pazienti il loro team aveva identificato come sensibile al glutine sulla base di una sfida glutine. Voleva testare i campioni per i segni di una risposta immunitaria unica – una serie di molecole di segnalazione diverse da quelle nel sangue di volontari sani e pazienti celiaci. Non era ottimista. “Ho pensato che se stavamo andando a vedere qualcosa, come con un sacco di condizioni di spettro che ho guardato, avremmo visto piccole differenze.”
I risultati lo ha scioccato. Rispetto alle persone sane e quelle con celiachia, questi pazienti avevano livelli significativamente più elevati di una certa classe di anticorpi contro il glutine che suggeriscono una risposta immunitaria sistemica di breve durata. Questo non significava che il glutine stesso stesse causando la malattia, ma la scoperta suggeriva che la barriera dell’intestino di questi pazienti potrebbe essere difettosa, permettendo al glutine parzialmente digerito di uscire dall’intestino e interagire con le cellule immunitarie nel sangue. Altri elementi, come i batteri che provocano la risposta immunitaria, potrebbero anche sfuggire. Certo, il team ha trovato livelli elevati di due proteine che indicano una risposta infiammatoria ai batteri. E quando 20 degli stessi pazienti trascorso 6 mesi su una dieta priva di glutine, loro livelli di sangue di questi marcatori diminuito.
Per Alaedini, gli inizi di un meccanismo è emerso: Qualche componente del grano ancora non identificato spinge il rivestimento intestinale a diventare più permeabile. (Uno squilibrio nei microbi intestinali potrebbe essere un fattore predisponente.) I componenti dei batteri sembrano poi intrufolarsi oltre le cellule immunitarie nel tessuto intestinale sottostante e farsi strada verso il flusso sanguigno e il fegato, spingendo l’infiammazione.
“Questa è una condizione reale, e ci può essere oggettivo, marcatori biologici per esso,” Alaedini dice. “Quello studio ha cambiato molte menti, compresa la mia.”
Lo studio ha colpito anche Guandalini, da tempo scettico sul ruolo del glutine. Si “apre la strada per raggiungere finalmente un marcatore identificabile per questa condizione”, dice.
Anche se i consumatori si concentrano sul glutine, altri componenti del grano potrebbero essere alla radice dei sintomi.
Matt Rainey/The New York Times
Ma altri vedono la spiegazione della risposta immunitaria come una falsa pista. Per loro, il cattivo principale è FODMAPs. Il termine, coniato dal gastroenterologo Peter Gibson alla Monash University di Melbourne, Australia, e il suo team, comprende un buffet di alimenti comuni. Cipolle e aglio, legumi, latte e yogurt, e frutta tra cui mele, ciliegie e mango sono tutti ad alto contenuto di FODMAPs. Anche il grano lo è: I carboidrati nel grano chiamati fructani possono rappresentare fino a metà dell’assunzione di FODMAP di una persona, i dietisti del gruppo di Gibson hanno stimato. Il team ha trovato che quei composti fermentano nell’intestino per causare i sintomi della sindrome dell’intestino irritabile, come il dolore addominale, gonfiore e gas.
Gibson è stato a lungo scettico degli studi che implicano il glutine in tali sintomi, sostenendo che quei risultati sono irrimediabilmente offuscati dall’effetto nocebo, in cui la semplice aspettativa di ingerire l’ingrediente temuto peggiora i sintomi. Il suo team ha scoperto che la maggior parte dei pazienti non poteva distinguere in modo affidabile il glutine puro da un placebo in un test in cieco. Egli ritiene che molte persone si sentono meglio dopo aver eliminato il grano non perché hanno calmato qualche intricata reazione immunitaria, ma perché hanno ridotto la loro assunzione di FODMAPs.
Lundin, che era saldamente nel campo della reazione immunitaria, non credeva che FODMAPs potrebbe spiegare tutti i suoi pazienti. “Volevo dimostrare che Peter si sbagliava”, dice. Durante un anno sabbatico di 2 settimane nel laboratorio Monash, ha trovato alcune barrette di snack a base di quinoa progettate per mascherare il gusto e la consistenza degli ingredienti. “Il suo team ha reclutato 59 persone con una dieta senza glutine e le ha randomizzate per ricevere una delle tre barrette indistinguibili, contenenti glutine isolato, FODMAP isolato (fruttosano) o nessuno dei due. Dopo aver mangiato un tipo di bar al giorno per una settimana, hanno segnalato eventuali sintomi. Poi hanno aspettato che i sintomi per risolvere e iniziato su una barra diversa fino a quando avevano testato tutti e tre.
Prima di analizzare le risposte dei pazienti, Lundin era sicuro che il glutine avrebbe causato i sintomi peggiori. Ma quando il cieco dello studio è stato sollevato, solo i sintomi FODMAP anche cancellato il bar per la significatività statistica. Ventiquattro dei 59 pazienti hanno avuto i loro punteggi di sintomi più alti dopo una settimana di barrette di fruttosano. Ventidue ha risposto più al placebo e solo 13 al glutine, Lundin e i suoi collaboratori – che comprendeva Gibson – riferito lo scorso novembre nella rivista Gastroenterology. Lundin ora crede che i FODMAPs spieghino i sintomi nella maggior parte dei pazienti che evitano il grano. “La mia ragione principale per fare quello studio era di scoprire un buon metodo per trovare individui sensibili al glutine”, dice. “E non c’erano. E questo era abbastanza sorprendente.”
Al meeting Columbia, Alaedini e Lundin è andato testa a testa in discorsi consecutivi intitolati “È il grano” e “È FODMAPS”. Ognuno ha una lista di critiche allo studio dell’altro. Alaedini sostiene che reclutando ampiamente dalla popolazione senza glutine, invece di trovare pazienti che hanno reagito al grano in una sfida, Lundin probabilmente non è riuscito a includere persone con una vera sensibilità al grano. Pochissimi dei soggetti di Lundin hanno riportato sintomi al di fuori dell’intestino, come eruzioni cutanee o stanchezza, che potrebbero indicare una condizione immunitaria diffusa, Alaedini dice. E osserva che l’aumento dei sintomi dei pazienti in risposta agli spuntini FODMAP era appena statisticamente significativo.
Lundin, nel frattempo, sottolinea che i pazienti nello studio di Alaedini non sono passati attraverso una sfida in cieco per verificare se i marcatori immunitari che ha identificato davvero spikeed in risposta al grano o glutine. I marcatori potrebbero non essere specifici per le persone con una sensibilità al grano, dice Lundin.
Nonostante i titoli avversari dei loro colloqui, i due ricercatori trovano molto terreno comune. Alaedini è d’accordo che i FODMAPs spiegano alcuni dei fenomeni di evitamento del grano. E Lundin riconosce che qualche piccola popolazione potrebbe davvero avere una reazione immunitaria al glutine o a un altro componente del grano, anche se non vede un buon modo per trovarli.
Dopo l’incontro, Elena Verdù, gastroenterologa alla McMaster University di Hamilton, Canada, si è meravigliata della polarizzazione del campo. “Non capisco perché ci sia questo bisogno di essere così dogmatici su ‘è questo, non è quello'”, dice.
Si preoccupa che la confusione scientifica generi scetticismo verso le persone che evitano il glutine per motivi medici. Quando cena con pazienti celiaci, dice, i camerieri a volte incontrano le richieste di cibo senza glutine con sorrisi e domande. Nel frattempo, i messaggi contrastanti possono mandare i pazienti non celiaci in una tana di coniglio per evitare il cibo. “I pazienti stanno eliminando prima il glutine, poi il lattosio, poi i FODMAPs e poi si trovano in una dieta molto, molto povera”, dice.
Ma Verdù crede che un’attenta ricerca finirà per rompere le superstizioni. È presidente della Società nordamericana per lo studio della celiachia, che quest’anno ha assegnato la sua prima sovvenzione per studiare la sensibilità al grano non celiaca. Spera che la ricerca di biomarcatori come quelli proposti da Alaedini dimostrerà che all’interno del monolite dell’evitamento del glutine si nascondono condizioni multiple e sfumate. “Sarà difficile”, dice, “ma ci stiamo avvicinando”.