Un legame tra il microbiota intestinale e il cervello è stato a lungo ipotizzato, ma negli ultimi decenni, gli studi hanno iniziato a segnalare gli effetti causali del microbiota intestinale sul nostro cervello e sul comportamento, e i meccanismi molecolari sottostanti hanno iniziato ad essere chiariti.

Diversi primi studi su modelli animali hanno fornito la prova che lo stress può perturbare la composizione del microbiota intestinale e che gli agenti patogeni enterici possono influenzare il comportamento dell’ospite. Nel 2004, uno studio ha dimostrato che i topi privi di germi (GF) mostrano una risposta ormonale aumentata allo stress indotto dalla costrizione fisica, implicando che il microbiota influenza l’asse neuroendocrino ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), il sistema centrale di risposta allo stress. Tuttavia, gli effetti del microbiota – o la sua assenza – sul comportamento sono rimasti poco chiari. Sette anni dopo, nel 2011, diversi risultati sperimentali nei topi hanno fatto luce su come la mancanza del microbiota convenzionale influenzi il comportamento, l’espressione genica nel cervello e lo sviluppo del sistema nervoso.

Gli studi hanno rivelato che i topi trattati con GF e antibiotici hanno mostrato un ridotto comportamento ansioso rispetto ai controlli senza patogeni specifici (SPF). Per esempio, i topi GF sono stati trovati a trascorrere più tempo sulle braccia aperte del labirinto elevato più (EPM), e nel vano illuminato della scatola luce-buio, rispetto alle loro controparti SPF. La prole di topi GF che erano stati convenzionalizzati con microbiota SPF, ma non topi GF convenzionalizzati come adulti, ha mostrato un comportamento simile ai controlli SPF, suggerendo che il microbiota può influenzare il cervello durante un ‘periodo critico’ di sviluppo.

Lavoro correlato ha mostrato un effetto delle differenze nel microbiota intestinale sul comportamento. I topi trattati con una miscela di antimicrobici (ATM) hanno mostrato un comportamento più esplorativo, e i topi GF BALB/c (che sono tipicamente timidi) colonizzati con il microbiota di un altro ceppo di topi hanno mostrato un comportamento più esplorativo di quelli che ricevono il microbiota BALB/c, e viceversa. Inoltre, è stato trovato che il trattamento di topi SPF con il probiotico Lactobacillus rhamnosus (JB-1) ridotto ansia e depressione-come comportamento.

Oltre alle differenze comportamentali, il cervello di animali con alterato o assente microbiota intestinale visualizzato varie differenze molecolari. Questi includevano cambiamenti specifici della regione del cervello nei livelli di fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF; che è noto per essere modulato in ansia e depressione), differenze nell’espressione di vari recettori dei neurotrasmettitori e alterazioni nel fatturato di alcuni neurotrasmettitori, tra cui la serotonina.

Indeed, molta ricerca da allora si è concentrato sulla serotonina come un nodo di interazioni microbiota-cervello intestinale. I batteri intestinali che formano le spore sono stati trovati per guidare la produzione di serotonina dalle cellule enterochromaffini nel colon del topo, anche se esattamente come questo può influenzare il cervello non è stato chiaro. Inoltre, maschio (ma non femmina) topi GF mostrano livelli più elevati di serotonina ippocampale e livelli plasmatici di un precursore della serotonina, suggerendo che alcune influenze del microbiota intestinale sul cervello può essere sesso-specifico.

Come il segnale microbiota intestinale al cervello è stato al centro di molte ricerche. Prove da modelli di sclerosi multipla e ictus hanno suggerito che i cambiamenti nel microbiota intestinale possono influenzare indirettamente il sistema nervoso centrale attraverso effetti sull’omeostasi immunitaria e le risposte immunitarie. A sostegno di una via mediata dal nervo vago per i segnali derivati dall’intestino, la recisione del nervo vago sotto il diaframma ha bloccato gli effetti ansiolitici e di espressione genica di L. rhamnosus (JB-1). Al contrario, l’ablazione del nervo vago o dei nervi simpatici non ha impedito gli effetti di ATM sul comportamento ansioso, e i topi trattati con ATM non hanno mostrato segni evidenti di infiammazione intestinale o alterazioni nei livelli di neurotrasmettitori enterici, indicando che alcune vie di comunicazione intestino-cervello potrebbero essere indipendenti dai sistemi immunitario e nervoso.

In effetti, la ricerca successiva ha iniziato a scoprire altri mezzi di comunicazione intestino-cervello – in particolare, i prodotti derivati da microrganismi che possono segnalare direttamente o indirettamente al sistema nervoso. Per esempio, la prole di topi immunizzati ha mostrato disbiosi intestinale, integrità intestinale alterata e anomalie comportamentali (compreso il comportamento simile all’ansia), così come alti livelli sierici di un metabolita microbico che, quando iniettato in topi wild-type, ha indotto un comportamento simile all’ansia. Allo stesso modo, in un modello di malattia di Parkinson (un disturbo neurologico associato all’aggregazione di α-sinucleina nel cervello) la presenza di microbiota intestinale o di acidi grassi a catena corta prodotti dal microbo ha promosso la neuroinfiammazione, i disturbi motori e la patologia della α-sinucleina.

Quasi tutto il lavoro in questo campo fino ad oggi è stato svolto in modelli animali, e stabilire se questi risultati si traducono in esseri umani sarà fondamentale ma impegnativo. Come esempio di tale sforzo, uno studio ha indagato il legame tra la composizione del microbiota fecale e la qualità della vita utilizzando i dati di più di 1.000 persone. Oltre a identificare i generi batterici associati a una maggiore qualità della vita o depressione, hanno effettuato analisi metagenomiche che hanno indicato che il potenziale dei microrganismi di sintetizzare alcuni metaboliti neuroattivi può anche correlare con il benessere mentale.

Insieme, gli studi sopra descritti hanno gettato le basi per la nostra comprensione degli effetti del microbiota intestinale sul cervello e sul comportamento, e i meccanismi che li sottendono, e rappresentano gli sforzi iniziali per esplorare la rilevanza dei risultati dei modelli animali per gli esseri umani.