STOCKHOLM – Le varianti genetiche e alcuni farmaci comuni che interferiscono con l’assorbimento intestinale della metformina possono essere entrambi legati a una grave intolleranza al farmaco, come dimostra una nuova ricerca.

La metformina è un trattamento di prima linea per il diabete di tipo 2, usato da oltre 120 milioni di persone in tutto il mondo. Ma circa il 20% delle persone che la prendono sperimentano effetti collaterali gastrointestinali come nausea, diarrea, vomito, gonfiore e dolore addominale. Per circa il 5% delle persone che assumono metformina, questi sintomi sono abbastanza gravi da richiedere l’interruzione della terapia.

“La fisiopatologia non è nota, ma si ipotizza che sia legata a un’alta concentrazione di metformina nell’intestino dopo la somministrazione orale”, ha spiegato Tanja Dujic, PhD, che ha presentato i risultati al recente Meeting 2015 della European Association for the Study of Diabetes (EASD). La dottoressa Dujic faceva parte della facoltà di farmacia dell’Università di Sarajevo, in Bosnia-Erzegovina, al momento in cui è stato condotto lo studio, ma ora è una ricercatrice post-dottorato presso l’Università di Dundee, in Scozia.

In un articolo pubblicato a maggio su Diabetes (Diabetes. 2015;64:1786-1793), il dottor Dujic e colleghi hanno trovato associazioni tra grave intolleranza alla metformina e specifiche varianti genetiche di una proteina carrier coinvolta nell’assorbimento orale, assorbimento epatico ed eliminazione renale della metformina, il trasportatore di cationi organici 1 (OCT1).

Hanno anche scoperto che alcuni farmaci comunemente prescritti sembrano inibire il trasporto di metformina attraverso OCT1, compresi gli antidepressivi triciclici, gli inibitori della pompa protonica (PPI) e i bloccanti dei canali del calcio.

Nella sua presentazione all’EASD, la dottoressa Dujic ha riassunto il documento precedente e ha anche presentato alcuni nuovi dati relativi alle varianti genetiche.

Nello studio precedente di oltre 2000 pazienti con diabete di tipo 2 a cui era stata recentemente prescritta la metformina, circa l’8% della popolazione è risultato avere due alleli OCT1 inattivi, e questi individui avevano più del doppio del rischio di intolleranza grave alla metformina rispetto a quelli con altre varianti. Quando questi individui hanno preso farmaci OCT1-inibitori, il loro rischio di intolleranza grave alla metformina è aumentato di quattro volte.

Il secondo studio, di 92 pazienti, ha ulteriormente confermato il legame tra i polimorfismi OCT1 specifici e grave intolleranza alla metformina, ma i numeri erano troppo piccoli per mostrare le associazioni di farmaci.

Preso insieme, il dottor Dujic ha detto Medscape Medical News che i risultati hanno potenziali implicazioni cliniche, ma ha invitato alla prudenza. “Soprattutto per l’8% dei pazienti che portano i due alleli, se ricevono i farmaci è ancora peggio. Clinicamente è possibile cambiare i PPI con un altro farmaco, ma questo deve essere confermato in uno studio clinico. Questi erano studi retrospettivi.”

Moderatore della sessione Guntram Schernthaner, MD, capo del dipartimento di medicina presso l’ospedale Rudolfstiftung, Vienna, Austria, chiamato lo studio precedente “un ottimo documento”. Per quanto riguarda i nuovi risultati, ha detto: “È molto interessante, ma sono necessari ancora più dati. Dovrebbe essere ripetuto in uno studio più grande.”

Farmaci e intolleranza alla metformina

Lo studio di coorte osservazionale pubblicato ha incluso un totale di 2166 nuovi utenti di metformina da un grande database di diabete di tipo 2 che includeva informazioni genetiche. Di questi, 251 sono stati definiti intolleranti in base al fatto di essere passati dalla metformina a un altro agente orale che abbassa il glucosio entro 6 mesi. Il 1915 che era stato prescritto una dose giornaliera di 2000 mg di metformina o più per più di 6 mesi sono stati considerati tolleranti.

Al basale, i pazienti intolleranti erano circa 10 anni più vecchio in media (P < .001) e più probabilmente di sesso femminile (P < .001); avevano un peso e un indice di massa corporea più bassi (P < .001), livelli di clearance della creatinina più bassi (P < .001), valori di HbA1c più bassi (P = .003); e stavano usando una dose più bassa di metformina (P < .001).

Quasi la metà dei pazienti intolleranti alla metformina (48%) stava prendendo un farmaco inibitore dell’OCT1, rispetto al 33% dei pazienti tolleranti (P < .001).

Nell’analisi di regressione logistica che regola l’età, il sesso e il peso, l’uso di qualsiasi farmaco OCT1-inibitore era significativamente associato all’intolleranza alla metformina, con un odds ratio (OR) di 1,63 (P = .001). Il Verapamil aveva l’associazione più forte, con un rapporto di probabilità di 7.44. La codeina era successiva (OR, 4.03), seguita da citalopram (OR, 3.22), doxazosin (OR, 1.97), e PPI (OR, 1.84).

Perché un maggior numero di pazienti intolleranti stava usando PPI prima dell’inizio della metformina, il che avrebbe potuto confondere i risultati, il dottor Dujic e colleghi hanno anche analizzato i dati per gli antagonisti del recettore H2 dell’istamina, che sono utilizzati per le stesse indicazioni gastrointestinali ma non inibiscono OCT1.

Non c’erano differenze significative nell’uso dell’antagonista del recettore dell’istamina tra i pazienti intolleranti alla metformina e intolleranti, suggerendo che il risultato visto per PPIs riflette l’inibizione di OCT1, dicono gli autori nel loro documento.

Quando il genotipo è stato aggiunto al modello, la presenza di due alleli a funzione ridotta OCT1 era indipendentemente associato con intolleranza alla metformina, con un odds ratio di 2.41 (P < .001). Inoltre, quel rischio era circa raddoppiato tra i pazienti con due degli alleli a bassa attività che stavano anche prendendo un farmaco OCT1-inibitore, rispetto a quelli con uno solo o nessun allele carente e non prendendo alcun farmaco OCT1 inibitore (OR, 4.13, P < .001).

Predisposizione genetica a intolleranza?

Nel nuovo studio prospettico osservazionale, la genotipizzazione è stata condotta in 92 adulti a cui è stata prescritta la metformina come terapia iniziale del diabete: la metà dei pazienti (52%) non aveva varianti del gene OCT1 a funzione ridotta, il 40% ne aveva una e l’8% aveva due alleli a funzione ridotta.

Dopo l’aggiustamento per età, sesso, peso e uso di farmaci OCT1-inibitori, i 43 pazienti con effetti collaterali gastrointestinali erano significativamente meno probabili dei 49 senza avere alleli a funzione ridotta (42% vs 61%) e più probabile avere uno (46.5% vs 35%) o due alleli (12% vs 4%) (P = .048 per l’intera associazione).

Nella regressione logistica, il numero di alleli a funzione ridotta era un predittore significativo degli effetti collaterali GI della metformina (OR, 2.31; P = .034). Ma l’uso di OCT1-inibitori non era significativamente diverso (P = .912), anche se solo sei del gruppo tollerante e otto del gruppo con effetti collaterali GI li stavano prendendo.

“Gli studi in coorti più grandi sono necessari per esplorare la possibile interazione tra OCT1-inibitori farmaci ed effetti collaterali di metformina per replicare i nostri risultati,” Dr Dujic ha detto Medscape Medical News.

I dati provengono dalla coorte Wellcome Trust United Kingdom Type 2 Diabetes Case Control Collection (GoDARTS), che è stata finanziata dal Wellcome Trust, con supporto informatico fornito dal Chief Scientist Office, Scozia. La dottoressa Dujic ha ricevuto un premio della European Foundation for the Study of Diabetes Albert Renold Travel Fellowship. Il dottor Dujic e il dottor Schernthaner non hanno relazioni finanziarie rilevanti.

European Association for the Study of Diabetes 2015 Meeting; Stoccolma, Svezia. Abstract 218, presentato il 18 settembre 2015.