Nobuaki Nagashima aveva circa 20 anni quando ha iniziato a sentire che il suo corpo si stava rompendo. Si trovava a Hokkaido, la prefettura più settentrionale del Giappone, dove per 12 anni era stato membro dell’esercito, esercitandosi vigorosamente nelle esercitazioni di addestramento sulla neve. È successo un po’ alla volta: cataratta a 25 anni, dolori alle anche a 28, problemi di pelle alla gamba a 30.

A 33 anni gli è stata diagnosticata la sindrome di Werner, una malattia che fa invecchiare il corpo troppo velocemente. Tra le altre cose, si manifesta con rughe, perdita di peso, capelli grigi e calvizie. È anche nota per causare l’indurimento delle arterie, insufficienza cardiaca, diabete e cancro.

Incontro Nagashima sotto la luce bianca di una stanza dell’ospedale universitario di Chiba, circa 25 miglia a ovest di Tokyo. Un berretto grigio da giornalaio copre la sua testa senza capelli e lentigginosa di macchie di fegato. Le sue sopracciglia sono assottigliate a pochi ciuffi. Gli occhiali con la montatura nera gli aiutano la vista che sta perdendo, le sue articolazioni dell’anca – sostituite con quelle artificiali dopo l’artrite – gli fanno male quando si alza per camminare lentamente attraverso la stanza. Sono disturbi che ci si potrebbe aspettare di vedere in un ottantenne. Ma Nagashima ha solo 43 anni.

Mi dice che è stato dentro e fuori dall’ospedale fin dalla sua diagnosi. Che il peggioramento della sua salute lo ha costretto a lasciare l’esercito. Nagashima ha subito cinque o sei interventi chirurgici, dalle dita dei piedi alle anche agli occhi, per curare i disturbi legati all’invecchiamento. Ha perso 15 chili da quando gli è stata fatta la prima diagnosi. Ha bisogno di un bastone da passeggio per fare una distanza superiore a pochi metri, e ha un lavoro temporaneo al municipio, andando in ufficio quando il suo corpo lo permette ma lavorando da casa quando non lo fa.

Ricorda di aver guidato fino a casa dopo la sua diagnosi, piangendo da solo. Quando lo disse ai suoi genitori, sua madre si scusò per non aver dato alla luce una persona più forte. Ma suo padre gli disse che se era riuscito a sopportare questa malattia, era davvero forte, e forse gli scienziati avrebbero imparato da lui, acquisendo conoscenze che avrebbero potuto aiutare gli altri.

Oltre ai cromosomi sessuali X e Y, ereditiamo due copie di ogni gene nel nostro corpo, una da nostra madre e una da nostro padre. La sindrome di Werner è quello che viene chiamato un disordine autosomico recessivo, il che significa che si manifesta solo quando una persona eredita una versione mutata di un gene chiamato WRN da entrambi i genitori.

I genitori di Nagashima stanno invecchiando normalmente. Ognuno di loro ha una copia funzionale di WRN, quindi i loro corpi non mostrano alcun sintomo della malattia. Ma lui ha avuto la sfortuna di aver ricevuto due copie mutate di WRN. I suoi nonni sono ancora vivi e stanno bene come ci si potrebbe aspettare da una coppia di novantenni, e la famiglia non è a conoscenza di altri casi di Werner nella loro storia familiare.

WRN è stato scoperto solo nel 1996, e da allora ci sono stati pochi casi di Werner. Al 2008, c’erano solo 1.487 casi documentati in tutto il mondo, di cui 1.128 in Giappone.

Perché non sembri una condizione esclusivamente giapponese, George Martin, co-direttore del Registro Internazionale della Sindrome di Werner all’Università di Washington, pensa che il numero di casi reali a livello globale sia circa sette volte superiore ai numeri registrati oggi. Dice che la maggior parte dei casi in tutto il mondo non saranno venuti all’attenzione di nessun medico o registro.

L’enorme squilibrio nei casi giapponesi è dovuto a due fattori. In primo luogo, le montagne e le isole del paesaggio giapponese e l’effetto di isolamento che ha avuto sulla popolazione attraverso la storia – le persone nelle regioni più isolate in passato avevano maggiori probabilità di finire per avere figli con qualcuno più simile a loro geneticamente. Un effetto simile si vede nell’isola italiana di Sardegna, che ha anche un gruppo di casi di Werner. In secondo luogo, la natura sorprendente della condizione, e la maggiore frequenza con cui appare in Giappone (si stima che colpisca una persona su un milione in tutto il mondo, ma una su 100.000 in Giappone), significa che il sistema medico giapponese è più consapevole della maggior parte quando appare la sindrome di Werner.

Nell’ospedale universitario di Chiba, ci sono le cartelle cliniche di 269 pazienti diagnosticati in totale, 116 dei quali sono ancora vivi. Uno di loro è Sachi Suga, che può muoversi solo su una sedia a rotelle. I suoi muscoli sono così deboli che non può più entrare e uscire dalla vasca da bagno, il che rende difficile mantenere la pratica giapponese del “rituale” di rilassarsi ogni notte in una profonda vasca di acqua calda fumante. Una volta cucinava regolarmente la colazione per sé e per suo marito, ma ora non può stare ai fornelli per più di un minuto o due alla volta. È ricorsa alla preparazione di una zuppa di miso più veloce da fare la sera prima, che lui mangia prima di uscire per andare al lavoro alle 5.30.

Come una Waif con una corta parrucca nera, Suga ha polsi piccoli e delicati come il vetro, e mi parla con un sussurro rauco e strozzato. Mi racconta dell’assistente domiciliare che viene tre volte alla settimana per aiutarla a fasciare le sue gambe coperte dall’ulcera. Ha un terribile dolore alla schiena e alle gambe. “Mi faceva così male che volevo che mi tagliassero le gambe”. Eppure, il lato positivo è che la 64enne ha superato da tempo l’aspettativa di vita media di circa 55 anni per le persone con la sindrome di Werner.

Solo una manciata di persone con Werner frequentano attualmente Chiba. Recentemente, hanno iniziato un gruppo di supporto. “Una volta iniziata la nostra conversazione, ho dimenticato completamente il dolore”, dice Suga. Nagashima dice che le riunioni finiscono spesso con la stessa domanda: “Perché ho questa malattia?”

Se tu dovessi disfare le 23 coppie di cromosomi in una delle tue cellule ti ritroveresti con circa due metri di DNA. Quel DNA è piegato in uno spazio di circa un 10.000esimo di quella distanza – molto più compresso anche del più stretto disegno di un origami. Questo compattamento avviene con l’aiuto di proteine chiamate istoni.

Il DNA, e gli istoni che lo impacchettano, possono acquisire segni chimici. Questi non cambiano i geni sottostanti, ma hanno il potere di silenziare o amplificare l’attività di un gene. Dove vengono messi i marchi o quale forma assumono sembra essere influenzato dalle nostre esperienze e dall’ambiente – in risposta al fumo o allo stress, per esempio. Alcuni sembrano essere dovuti al caso, o il risultato di una mutazione, come nel cancro. Gli scienziati chiamano questo paesaggio di marcature l’epigenoma. Non sappiamo ancora esattamente perché le nostre cellule aggiungono questi segni epigenetici, ma alcuni di loro sembrano essere collegati all’invecchiamento.

Steve Horvath, professore di genetica umana e biostatistica presso l’Università della California, Los Angeles, ha usato un tipo di questi, chiamato segni di metilazione, per creare un “orologio epigenetico” che, dice, guarda oltre i segni esterni di invecchiamento come le rughe o i capelli grigi, per misurare più accuratamente quanto sei biologicamente vecchio. I segni possono essere letti da campioni di sangue, urina, organi o tessuti della pelle.

Il team di Horvath ha analizzato le cellule del sangue di 18 persone con la sindrome di Werner. Era come se la marcatura di metilazione stesse accadendo in fast-forward: le cellule avevano un’età epigenetica notevolmente superiore a quelle di un gruppo di controllo senza Werner.

Le informazioni genetiche di Nagashima e Suga fanno parte di un database tenuto dalla Chiba University. C’è anche un database della sindrome di Werner in tutto il Giappone e il registro internazionale dell’Università di Washington. Questi registri stanno fornendo ai ricercatori intuizioni su come funzionano i nostri geni, come interagiscono con l’epigenoma, e come questo si adatta con l’invecchiamento nel suo complesso.

Gli scienziati ora capiscono che WRN è la chiave per come l’intera cellula, come tutto il nostro DNA funziona – nella lettura, copia, svolgimento e riparazione. L’interruzione di WRN porta ad una diffusa instabilità in tutto il genoma. “L’integrità del DNA è alterata, e si ottengono più mutazioni… più delezioni e aberrazioni. Questo avviene in tutte le cellule”, dice George Martin. “Grandi pezzi vengono tagliati e riorganizzati”. Le anomalie non sono solo nel DNA ma anche nei segni epigenetici che lo circondano.

La domanda da un milione di dollari è se questi segni sono impronte di malattie e invecchiamento o se i segni causano malattie e invecchiamento e infine la morte. E se è quest’ultima, la modifica o la rimozione dei segni epigenetici potrebbe prevenire o invertire una parte dell’invecchiamento o delle malattie legate all’età?

Prima ancora di poter rispondere a questo, il fatto è che sappiamo relativamente poco sui processi attraverso i quali i segni epigenetici vengono effettivamente aggiunti e perché. Horvath vede i segni di metilazione come la faccia di un orologio, non necessariamente il meccanismo sottostante che lo fa ticchettare. I dadi e i bulloni possono essere indicati da indizi come il gene WRN, e altri ricercatori hanno ottenuto ulteriori sguardi sotto la superficie.

Nel 2006 e 2007, il ricercatore giapponese Shinya Yamanaka ha pubblicato due studi che hanno scoperto che mettere quattro geni specifici – ora chiamati fattori Yamanaka – in qualsiasi cellula adulta potrebbe riavvolgerla ad uno stato precedente, embrionale, una cellula staminale, da cui potrebbe poi essere trasformata in qualsiasi altro tipo di cellula. Questo metodo, che è valso a Yamanaka il premio Nobel, è diventato una molla per gli studi sulle cellule staminali. Ma ciò che ha reso questo metodo ancora più interessante è stato il fatto che ha completamente resettato l’età epigenetica delle cellule a uno stadio prenatale, cancellando i segni epigenetici.

I ricercatori hanno replicato gli esperimenti di Yamanaka in topi con una condizione chiamata sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford, che ha sintomi simili a Werner ma colpisce solo i bambini (Werner è talvolta chiamata progeria adulta). Notevolmente, i topi sono ringiovaniti brevemente, ma sono morti entro un paio di giorni. Riprogrammare completamente le cellule aveva anche portato al cancro e alla perdita della capacità delle cellule di funzionare.

Poi nel 2016, gli scienziati del Salk Institute in California hanno progettato un modo per riavvolgere parzialmente le cellule dei topi con progeria utilizzando una dose inferiore dei fattori Yamanaka per un periodo più breve. L’invecchiamento prematuro è rallentato in questi topi. Non solo sembravano più sani e vivaci dei topi con progeria che non avevano avuto il trattamento, ma le loro cellule sono state trovate con meno segni epigenetici. Inoltre, hanno vissuto il 30 per cento più a lungo dei topi non trattati. Quando i ricercatori hanno applicato questo stesso trattamento ai topi che invecchiano normalmente, anche i loro pancreas e muscoli sono ringiovaniti.

Separatamente, gli stessi scienziati stanno anche utilizzando la tecnologia di editing genico sui topi per aggiungere o sottrarre altri segni epigenetici e vedere cosa succede. Stanno anche cercando di modificare le proteine degli istoni per vedere se questo può alterare l’attività dei geni. Alcune di queste tecniche hanno già mostrato risultati nell’invertire il diabete, le malattie renali e la distrofia muscolare nei topi. Il team sta ora provando esperimenti simili sui roditori per vedere se possono ridurre i sintomi dell’artrite e del morbo di Parkinson.

La grande domanda rimane: la scomparsa dei segni epigenetici è legata all’inversione dello sviluppo cellulare – ed eventualmente all’invecchiamento delle cellule – o un effetto collaterale non correlato? Gli scienziati stanno ancora cercando di capire come i cambiamenti nei segni epigenetici siano legati all’invecchiamento, e come i fattori Yamanaka siano in grado di invertire le condizioni legate all’età.

Horvath dice che, da un punto di vista epigenetico, ci sono chiari punti in comune nell’invecchiamento in molte regioni del corpo. L’invecchiamento epigenetico nel cervello è simile a quello del fegato o del rene, mostrando modelli simili di segni di metilazione. Quando lo si guarda in termini di questi segni, dice, “l’invecchiamento è in realtà piuttosto semplice, perché è altamente riproducibile in diversi organi.”

C’è una febbre intorno all’idea di resettare o riprogrammare l’orologio epigenetico, mi dice Horvath. Vede un enorme potenziale in tutto questo, ma dice che ha la sensazione di una corsa all’oro. “Tutti hanno una pala in mano”

Jamie Hackett, un biologo molecolare presso il Laboratorio Europeo di Biologia Molecolare di Roma, dice che l’eccitazione deriva dal suggerimento che si può avere un’influenza sui propri geni. In precedenza c’era un senso fatalistico di essere bloccati con quello che ti è stato dato, e non si può fare nulla al riguardo.

Di nuovo nella stanza dell’ospedale di Chiba, Nagashima si toglie una delle sue scarpe da ginnastica alte, che ha imbottito di solette per rendere la camminata più sopportabile.

Mi racconta della sua ex ragazza. Avevano voluto sposarsi. Lei è stata comprensiva dopo la sua diagnosi e ha persino fatto un test genetico per essere sicura che non avrebbero trasmesso la condizione ai loro figli. Ma quando i genitori di lei scoprirono la sua condizione, disapprovarono. La relazione finì.

Ora lui ha una nuova ragazza. Vuole farne la sua compagna di vita, mi dice, ma per farlo deve trovare il coraggio di chiedere il permesso ai genitori di lei.

Nagashima si sfila un calzino marrone, rivelando una benda bianca avvolta intorno alla pianta del piede e alle caviglie gonfie. Sotto, la sua pelle è ruvida, rivelando ulcere rosse causate dalla sua malattia. “Itai”, dice. Fa male. Poi sorride. “Gambatte”, dice, “sopporterò”.

Questo articolo è apparso per la prima volta su Mosaico ed è ripubblicato qui sotto una licenza Creative Commons.