00:00:12.17Ciao a tutti, benvenuti alla mia presentazione iBiology.
00:00:16.14Questa è la parte 2 di una serie sulla sclerosi multipla e la rimielinizzazione.
00:00:20.26La presentazione della parte 1 è tenuta dal professor Mikael Simons di
00:00:26.23l’Università Tecnica di Monaco. Io sono Christine Stadelmann del
00:00:31.13Istituto di Neuropatologia di Gottingen, e nella seguente
00:00:35.04presentazione parlerò della patologia della sclerosi multipla e
00:00:39.11anche tutte le prospettive che vediamo per la rimielinizzazione.
00:00:43.06La sclerosi multipla è una malattia che colpisce circa 2,5 milioni di persone
00:00:52.10nel mondo. È una malattia che normalmente inizia nella giovane età adulta.
00:00:57.16E questo è abbastanza la patogenesi complessa. Ora si ritiene
00:01:03.01che ci sia una predisposizione genetica per la malattia, ma che
00:01:06.16è completato da fattori ambientali. Questi fattori
00:01:11.02insieme portano a una risposta immunitaria aberrante o distruttiva
00:01:14.19che mira al sistema nervoso centrale. Per quanto riguarda la
00:01:19.02predisposizione genetica, ora sappiamo che i polimorfismi nei
00:01:21.28geni regolatori del sistema immunitario sono rilevanti per la predisposizione
00:01:25.24ad avere la malattia. D’altra parte, fattori ambientali
00:01:29.25come l’EBV, la vitamina D e il fumo influenzano il rischio di attrarre
00:01:37.28 o di contrarre la malattia. Per quanto riguarda il decorso della malattia, la SM
00:01:44.05è abbastanza speciale. Nel senso che fondamentalmente cambia volto. All’inizio,
00:01:50.29la SM si presenta normalmente come una malattia recidivante remittente con un recupero quasi
00:01:55.19pieno tra le ricadute. Tuttavia, dopo diversi anni
00:02:00.26di malattia, molti pazienti, circa il 70%, si convertono in una fase di malattia secondaria progressiva
00:02:07.10dove questo accumulo di capacità avviene fondamentalmente
00:02:12.02senza ricadute sovrapposte. Quindi, fondamentalmente, senza apparentemente
00:02:16.28attivazione immunitaria periferica. Al contrario, i cambiamenti di volume del cervello
00:02:24.12sono presenti fondamentalmente fin dall’inizio. E questo con riduzione
00:02:28.29nel cervello, e la diminuzione può essere un vero problema per quanto riguarda il
00:02:34.08sviluppo della fase secondaria progressiva della malattia.
00:02:37.01Che dire della patologia della sclerosi multipla? Qui quello che vedete
00:02:42.08è una sezione cerebrale fissa con le lesioni cerebrali periventricolari
00:02:48.12 molto prominenti che vedete qui. E queste aree grigiastre
00:02:52.06sono molto prominenti, molto chiare, le vedete su entrambi i lati
00:02:55.29qui. Su entrambi gli emisferi del cervello. E queste rappresentano
00:02:59.10lesioni da sclerosi multipla completamente demielinizzate. Oltre a questa
00:03:04.14areaperiventricolare, altri siti di predilezione sono i nervi ottici,
00:03:08.17l’area corticale subpiale su cui arriverò un po’ più tardi, il midollo spinale
00:03:13.02, il tronco encefalico e anche il cervelletto.
00:03:16.19Quali sono ora le caratteristiche principali della patologia della SM?
00:03:20.10Da un lato, chiaramente le lesioni focali demielinizzate
00:03:24.07di cui parleremo approfonditamente nel prossimo minuto, ma anche la
00:03:29.29patologia cerebrale diffusa sembra essere sempre più importante.
00:03:34.08Soprattutto con una maggiore durata della malattia. E questo include
00:03:39.13l’infiltrazione delle cellule T meningee e parenchimali, l’attivazione diffusa
00:03:42.10della microglia, danni e perdite neuroassonali e anche
00:03:47.
00:03:52.26In questa presentazione, mi concentrerò principalmente sulla lesione focale
00:03:59.08patologia che si osserva nella SM. Questa è una tipica lesione cronica
00:04:05.20demielinizzata, vedete la mielina in blu, vedete la lesione
00:04:10.13demielinizzata in rosa, vedete anche che questa lesione è
00:04:15.17periventricolare localizzata, quindi molto caratteristica per una lesione accertata
00:04:19.04 SM. Si vede un bordo della lesione molto netto. Si vede fondamentalmente
00:04:24.16che la lesione è ipocellulare nel centro della lesione, e non
00:04:28.24vedi accumulo di cellule al bordo della lesione. Quindi questo
00:04:34.08sembra essere più o meno una cicatrice con poca o nessuna
00:04:39.10attività della malattia in corso. Molto diverso da quello che vi ho mostrato prima,
00:04:46.06è questa lesione cronica attiva o cosiddetta “smoldering”. C’è solo
00:04:50.13a occhio nudo in questa diapositiva qui, vedete che c’è una
00:04:55.20eccentrazione di cellule qui al confine della lesione intorno a questa
00:04:59.28area di lesione qui. E se si fa un po’ di immunoistochimica,
00:05:04.18e si guarda la diapositiva più in dettaglio, si vede che c’è
00:05:07.13accumulo fondamentalmente di cellule mieloidi. Di macrofagi e
00:05:11.00 microglia attivata. E ciò che è anche molto importante, nucleare
00:05:14.17al centro della lesione, non c’è praticamente nessuna attivazione microglia. Anche nessun
00:05:18.23 reclutamento di fagociti è trovato. Questa attivazione della microglia, il reclutamento dei fagociti
00:05:26.06, l’attivazione delle cellule mieloidi, è molto accompagnata da
00:05:30.20danno assonale acuto. E l’immagine che vedete qui è proprio
00:05:35.10da questo bordo della lesione. Così da questo confine lesione fumante,
00:05:40.22con apparentemente qualche attività demielinizzata residua.
00:05:45.02E ciò che si guarda davvero in questo APP immunoistochimica
00:05:48.10è disturbo del trasporto assonale, così si guarda accumulato
00:05:53.18APP qui negli assoni. E quello che sappiamo da studi su animali
00:05:57.06e studi in trauma cerebrale, che questa proteina APP rimane lì per
00:06:02.29around tre settimane. Quindi, fondamentalmente, questo significa che questi assoni
00:06:07.13sono stati danneggiati o demielinizzati nelle ultime tre settimane.
00:06:10.24Oppure significa che sono persistentemente danneggiati dal punto di vista funzionale.
00:06:15.17E tutto questo è ovviamente molto importante per la nostra comprensione della
00:06:19.00malattia progressiva. E questa è solo un’illustrazione schematica
00:06:24.05di questa attività di lesione fumante. Fondamentalmente, questo è un segno distintivo
00:06:29.07della sclerosi multipla ed è il tipo di lesione più comune
00:06:33.02osservato nei pazienti con malattia progressiva. E la
00:06:38.23 lesione molto precoce? Voglio dire che raramente si ha la possibilità
00:06:42.11di vedere le lesioni precoci perché un normale paziente tipico di SM
00:06:46.11non si sottopone a biopsia cerebrale, ovviamente. Così si
00:06:50.02vede solo in determinate circostanze, specialmente quando
00:06:54.02la presentazione clinica o la presentazione MRI non era
00:06:58.01del tutto chiara. Quello che vedete qui è la stessa colorazione di prima,
00:07:04.08con l’istochimica PAS, e di nuovo la mielina in blu. E di nuovo la
00:07:07.19lesione è rosa. Si vede un’ipercellularità lì, si vede tutta questa
00:07:13.28ipercellularità è addirittura aumentata sul bordo della lesione. E se si
00:07:19.00fare qualche immunoistochimica e si guarda il macrofago
00:07:21.28e tutta la microglia attivata, si vede ancora una volta chiaramente accentuato
00:07:26.18lesione bordo qui. Ancora una volta, parlando per l’evoluzione centrifuga della lesione
00:07:34.18basicamente. Ma naturalmente qui, in questa lesione abbastanza precoce, si vede
00:07:40.11anche che la lesione è piena di macrofagi nel centro della lesione.
00:07:43.18Per quanto riguarda gli astrociti, si può vedere l’inizio della reazione astrocitaria
00:07:51.04, astrogliosi reattiva nella lesione stessa, così come al
00:07:55.08bordo della lesione. E questo è piuttosto importante per quanto riguarda la lesione del modello animale
00:07:59.18che vi mostrerò tra un minuto. Per quanto riguarda
00:08:02.28l’infiltrazione delle cellule T, questa può essere molto scarsa in questa lesione iniziale
00:08:08.22che vi ho appena mostrato. Se guardate qui, queste sono cellule CD8-positive
00:08:13.23 che stiamo guardando. Se guardate le CD3, potreste avere
00:08:17.04circa il doppio del numero che sto mostrando qui. Quindi abbastanza scarso.
00:08:21.11Ma si ottiene un po’ di più con l’evoluzione della lesione. Per quanto riguarda
00:08:27.12il nostro obiettivo finale in una lesione rimielinizzazione, naturalmente la valutazione di
00:08:31.23mature oligodendrociti, precursori oligodendrociti, è molto rilevante
00:08:35.26nelle lesioni. E questo è per esempio qui, una colorazione immunoistochimica
00:08:39.25per NogoA, per gli oligodendrociti maturi. E come sembra, il maturo
00:08:45.24oligodendrociti non sembrano essere molto compromessa qui da questo
00:08:51.25lesione formazione. Si vede un po ‘di una riduzione qui nel bordo attivo
00:08:55.19lesione, ma non molto così. Sembra addirittura che la proteina
00:08:59.16sia upregolata nella lesione, rispetto alla materia bianca chiara.
00:09:04.04Quello che ci piace molto fare nella nostra ricerca, ma anche nella pratica clinica
00:09:11.02, è di mettere davvero in scena le nostre lesioni demielinizzate per quanto riguarda
00:09:15.26l’attività demielinizzata. Essere in grado di confrontare le lesioni tra pazienti
00:09:21.02e anche le lesioni tra diverse malattie. Per confrontare fondamentalmente
00:09:25.24 stadi uguali di formazione della lesione. Quello che usiamo per gli scopi
00:09:29.29in un lato, la presenza di prodotti di degradazione della mielina in
00:09:33.00macrofagi. Usiamo proteine mieliniche maggiori e minori e con il
00:09:37.06concetto che le proteine mieliniche maggiori hanno bisogno di più tempo per essere
00:09:40.24digerite. Quindi se si trovano ancora proteine mieliniche minori, come i MOG,
00:09:44.29cAMP, MAG, nei macrofagi. Questo indica fondamentalmente
00:09:48.01una lesione più recente. Ciò che si dimostra anche molto, molto utile
00:09:52.25è alcuni marcatori di attivazione dei macrofagi, come MRP14.
00:09:57.08Che evidenziano davvero i monociti recentemente invasi dal flusso sanguigno
00:10:02.20. Quindi è un marcatore molto utile usato per la determinazione dell’età delle lesioni
00:10:07.04nel nostro ambiente. Quando si verificano le lesioni? Quando sono
00:10:14.13più prominenti? E lì penso che ciò che è molto importante per voi è
00:10:19.24 che da un lato, le lesioni verdi che sono raffigurati qui,
00:10:22.07queste sono le lesioni demielinizzanti attivamente. Si verificano nella
00:10:25.29malattia monofasica, si verificano nella malattia recidivante remittente,
00:10:29.23si verificano anche un po’ nelle forme di malattia più croniche, come
00:10:35.10come una SM secondaria progressiva e primaria progressiva.
00:10:38.02Ma in questi ultimi stadi di lesione, sono proprio le lesioni croniche
00:10:42.22smoldering o le lesioni croniche attive a predominare
00:10:45.25anche ovviamente le lesioni inattive, le cosiddette burn out. E
00:10:49.19anche in parte, le placche ombra. E le placche ombra sono
00:10:52.12qui realmente indicate in rosa. Quindi, solo per fare un confronto, il mio piano qui è
00:11:03.26di mostrarvi anche un po’ di patologia delle lesioni NMO.
00:11:08.05Per avere un confronto con la SM e per guardare la patologia della mielina
00:11:12.13che può essere diversa in questo contesto clinico. Quindi queste
00:11:18.13sono davvero sezioni di midollo spinale da un paziente affetto da neuromielite optica.
00:11:23.04E solo guardando qui il LFB/PAS e anche la
00:11:27.13immunoistochimica dei macrofagi, si vede una lesione enorme nel dorsale
00:11:31.19funicolo e anche dell’area ventrolaterale del midollo spinale qui.
00:11:36.07E solo guardando la colorazione dei macrofagi, si potrebbe
00:11:40.06dire che dalla densità che si vede, che il ventrolaterale
00:11:44.02lesione è molto più giovane, molto più recente. Importante,
00:11:49.07nel 2004, Vanda Lennon ha dimostrato che la NMO,
00:11:53.25neuromielite ottica, non è una malattia dello spettro come la sclerosi multipla
00:11:58.26o una variante della sclerosi multipla, ma davvero una malattia completamente diversa
00:12:04.01entità. E che ha dimostrato che gli anticorpi anti-AQP4
00:12:08.10sono davvero una chiara firma sierica della malattia. La neuromielite
00:12:13.28optica è fondamentalmente una malattia caratterizzata da coinvolgimento spinale e ottico
00:12:17.25nervo. E naturalmente, non tutti i pazienti con questi
00:12:20.29segni e sintomi clinici hanno anticorpi anti-AQP4.
00:12:24.22Ma quelli che hanno, sono designati poi autoimmunità anti-AQP4
00:12:31.18e se si esegue un test di immunofluorescenza indiretta in
00:12:35.19questi pazienti. Per esempio sulla loro sezione cerebellare, si
00:12:39.24vedrebbe esattamente quello che vi mostro qui su questo lato. Cioè, si dovrebbe
00:12:43.25vedere una chiara e molto bella e fine delineazione della superficie piale
00:12:49.28da un lato, e dei capillari, come visto qui su questa sezione destra
00:12:55.24cervello. Indicando che con gli anticorpi anti-APQ4, è fondamentalmente
00:13:01.14label i processori alimentari astrociti che sono nei capillari del cervello.
00:13:07.28Ora sapendo che fondamentalmente una risposta immunitaria anti-astrociti è
00:13:19.11causativa di NMO e guardando la morfologia della lesione che si vede
00:13:26.07nel cervello, ci si aspetterebbe probabilmente un completamente diverso
00:13:30.08tipo di patologia. Tuttavia, guardando la lesione qui sull’istochimica LFB
00:13:34.06PAS, potresti davvero sbagliare la diagnosi
00:13:39.06e diagnosticare una lesione da SM. Se non si guarda abbastanza attentamente.
00:13:43.18Peraltro, andando un po’ più a fondo e guardando gli astrociti, per esempio,
00:13:48.01utilizzando l’immunoistochimica GFAP. Si vede che gli astrociti non sono
00:13:51.28usualmente distrutti nel centro della lesione, verso il basso a destra.
00:13:56.07Sono conservati al bordo superiore sinistro qui, dove si trova la
00:14:02.18peri placca bianca. Andando poi ulteriormente e davvero
00:14:08.02staining per AQP4 stesso, si vede che questa immunoreattività è ancora
00:14:12.07further diminuito, rispetto alla proteina struttura GFAP.
00:14:16.23Ancora una volta, come una prova che gli anticorpi AQP4 qui svolgono un ruolo nella
00:14:23.20disease. Se poi si guarda a oligodendrociti o maturi e
00:14:28.12 cellule precursori di oligodendrocyte nelle lesioni utilizzando NogoA e
00:14:33.00Olig2 come marcatori, come abbiamo fatto qui. Si vede che gli oligodendrociti
00:14:36.20sono in gran parte assenti da queste lesioni acute, completamente distrutte
00:14:41.22a causa del processo di formazione delle lesioni precoci nel disturbo dello spettro della neuromielite optica positivo
00:14:46.24. Guardando poi la mielina
00:14:53.23patologia proteica un po ‘più da vicino, si vede che le principali mielina
00:15:00.02proteine, come MBP e anche PAP, sono in gran parte conservati
00:15:04.11in queste lesioni precoci. E non sarebbe facilmente diagnosticabile
00:15:08.29dalla demielinizzazione qui. Mentre se guardi la MAG o la CMP,
00:15:14.08 troverai una totale diminuzione o perdita di queste proteine mieliniche nella lesione.
00:15:19.16Quindi molto indicativo di un distinto processo patologico demielinizzato
00:15:27.22in corso. E quello che si potrebbe concludere da questo, che ci sono almeno
00:15:32.17due meccanismi principali di demielinizzazione. Da un lato,
00:15:36.00un meccanismo per cui l’oligodendrocita subisce un danno primario
00:15:40.20dalla morte delle cellule oligodendrogliali. E la guaina mielinica poi
00:15:44.22degenera secondariamente. E d’altra parte, malattia
00:15:49.04settings di circostanze patologiche, se primario
00:15:52.23target della risposta immunitaria è la guaina mielinica. E
00:15:57.20e viene poi rimosso dai macrofagi in concomitanza con il
00:16:02.14oligodendrocita. O anche gli oligodendrociti appaiono conservati
00:16:07.02in una certa misura. Nella prossima parte, mi piacerebbe molto
00:16:12.20tornare un po’ su ciò che Mika ha già discusso,
00:16:18.10cioè la progressione della malattia nella sclerosi multipla.
00:16:21.07E certamente, questo è uno dei tratti caratteristici della
00:16:24.20malattia. E di nuovo, come ho già detto, molto speciale e finora,
00:16:29.22anche puzzle irrisolto. E da decenni i neuropatologi
00:16:33.29hanno cercato di stabilire realmente la correlazione della malattia progressiva
00:16:38.07nel loro materiale. Ciò che è molto prominente nei pazienti con SM in fase avanzata è
00:16:44.22certamente la patologia corticale. E lì soprattutto, subpial corticale
00:16:48.18demielinizzazione, come delineato qui con le frecce. Molto caratteristico
00:16:54.05per la malattia cronica, molto diffuso nei pazienti cronici. E
00:16:57.23 naturalmente, come forse sapete, non rilevato da imaging MR.
00:17:02.17Così davvero, sfuggendo le nostre correlazioni cliniche patologiche
00:17:07.29normalmente. Importante, tuttavia, ciò che dovrebbe essere menzionato è che
00:17:13.16la demielinizzazione corticale non è solo una caratteristica della fase tardiva
00:17:17.07disease, ma si verifica anche presto nella malattia e può anche
00:17:21.12essere presente davvero proprio al primo attacco di malattia, fondamentalmente.
00:17:28.11Quello che può davvero contribuire all’importanza nella malattia cronica è
00:17:35.25in ogni caso, che la rimielinizzazione in corso che è molto efficiente nel
00:17:40.19cortex può diminuire con la durata della malattia. E quindi, lasciare
00:17:46.02completamente demielinizzato aree corticali subpiali che sono naturalmente
00:17:50.14non molto facile da visualizzare come si vede qui in questa immagine.
00:17:56.17Questa diapositiva serve davvero due scopi. Così lo schema di destra su
00:18:02.17il lato, mostra la discrepanza tra materia bianca
00:18:06.23demielinizzazione in verde, e qui principalmente periventricolare, come mostrato
00:18:11.04qui. E demielinizzazione corticale mostrato in arancione qui, che davvero
00:18:17.08outnumbers il volume della demielinizzazione materia bianca qui
00:18:21.01da lontano. D’altra parte, ciò che è anche facilmente visibile su questa
00:18:26.16sezione frontale del cervello, e soprattutto visto sullo schema di sinistra qui, è il
00:18:31.16importante atrofia del cervello che si trova in una buona percentuale di pazienti cronici
00:18:35.23MS che inizia anche già presto nella malattia. E
00:18:40.12forse, un primo segno anche. Sto pensando principalmente a
00:18:44.19i dati della risonanza magnetica sull’atrofia corticale, come segno precoce dei pazienti
00:18:51.04che davvero, davvero si convertono in malattia secondaria progressiva.
00:18:54.13Quali sono le caratteristiche di fondo che contribuiscono a questa atrofia
00:19:02.22del cervello SM? E principalmente all’atrofia corticale. E lì
00:19:07.10durante gli ultimi anni, è apparsa davvero la nozione in neuropatologia
00:19:12.12 che non è davvero quel danno neuropatologico o danno a
00:19:17.14neuroni e assoni. Non è solo legato a lesioni focali. E non
00:19:21.24anche correlato bene con lesioni focali, ma piuttosto è un fenomeno diffuso
00:19:25.16. E c’è un lavoro di Doron Merkler che molto
00:19:30.04contribuisce. Dove mostrano una perdita di spina dorsale nella sclerosi multipla
00:19:33.17cortex, indipendente dalla demielinizzazione focale. Cosa potrebbe aggiungere ora
00:19:40.16la rimielinizzazione al nostro quadro della sclerosi multipla?
00:19:43.28La rimielinizzazione nella SM è stata discussa per decenni.
00:19:48.12E particolarmente importante è stato John Prineas delineando
00:19:53.02la morfologia della rimielinizzazione nel cervello della SM, come mostrato qui
00:19:57.25in questo articolo dell’Annuals of Neurology, che ha mostrato molto bene
00:20:01.04gli assoni con una sottile guaina mielinica che indicano la rimielinizzazione
00:20:08.07qui in questa placca SM. A sinistra, quello che si vede veramente
00:20:12.02è una placca ombra completamente rimielinizzata. E penso che questo sia davvero
00:20:15.25l’obiettivo, questo è dove vorremmo andare. Questo è quello che noi
00:20:20.13vorremmo raggiungere per tutte le lesioni, per tutti i nostri pazienti.
00:20:23.20Così da averli completamente rimielinizzati dopo un certo tempo.
00:20:28.04È un obiettivo utile in qualche modo? E Mikael ha già
00:20:34.28discusso che la rimielinizzazione sembra essere il più
00:20:38.25o è forse la terapia più protettiva assonale che possiamo
00:20:43.01avere. Tuttavia, penso che qualche ulteriore lavoro deve essere fatto
00:20:47.19per dimostrare davvero formalmente che, soprattutto in vivo nel paziente.
00:20:51.11Abbiamo fatto un po ‘di lavoro in quella direzione, e mostrando qui, per esempio,
00:20:56.16che la densità assonale è superiore in remyelinated rispetto a
00:21:00.18demyelinated aree lesione. Tuttavia, naturalmente, si deve essere
00:21:04.26consapevole qui, ciò che è la gallina e ciò che è l’uovo.
00:21:07.02Può anche essere che la rimielinizzazione appena si è verificato molto più
00:21:10.08semplicemente nelle aree di lesione che erano in molto meno danneggiato e
00:21:14.22probabilmente ad un più alto assonale e probabilmente anche maggiore OPC
00:21:18.18densità qui. Ma ancora, le aree rimielinizzate in generale sembrano molto
00:21:23.08meglio delle aree demielinizzate. E gli oligodendroglia
00:21:28.22di cui abbiamo certamente bisogno se vogliamo indurre e stimolare
00:21:32.10la rimielinizzazione? Sono presenti nelle lesioni croniche? Quando vengono
00:21:36.20persi? Parte di queste domande sono ancora aperte. E abbiamo cercato di
00:21:41.25avvicinarci ad alcuni di questi aspetti in un lavoro recente, dove abbiamo guardato
00:21:47.24densitàoligodendrogliale nelle lesioni corticali demielinizzate. E dove abbiamo
00:21:51.25visto che davvero nell’impostazione demielinizzazione corticale cronica, il
00:21:57.10NogoA cellule positive, così come le cellule positive Olig2, è andato
00:22:02.22molto giù. Tuttavia, nelle lesioni precedenti, le densità degli oligodendroglia
00:22:07.07 erano molto meglio, e anche meglio del normale.
00:22:13.11Quindi anche una stimolazione delle densità degli oligodendroglia. Tuttavia,
00:22:18.17Penso che ci manchi ancora la conoscenza dei modi e anche dei
00:22:22.26tempi della morte cellulare. E probabilmente le nostre terapie non dovrebbero
00:22:27.17aspettare troppo a lungo, ma piuttosto mirare a lesioni più precoci, se possibile.
00:22:35.22Un enorme passo avanti per quanto riguarda il nostro obiettivo di stimolare
00:22:42.02terapie pro-remielinizzanti è certamente il rilevamento della rimielinizzazione
00:22:47.17della mielina in vivo. E lì, penso che negli ultimi anni, gli importanti
00:22:52.06 progressi sono stati fatti con PET imaging. E questo è uno studio qui
00:22:58.11Bruno Stankoff che sto mostrando qui da Parigi, che segue
00:23:02.10i pazienti e poi identifica le singole lesioni e identifica
00:23:06.16basicamente riparazione della mielina, rimielinizzazione in questi pazienti. E penso che questo sarà
00:23:13.02molto utile per il futuro. Da un lato, per stabilire
00:23:17.17l’effetto protettivo dei neuroni e degli assoni della rimielinizzazione, e
00:23:22.19dall’altro, come lettura in vivo per le nostre terapie pro-rimielinizzanti
00:23:26.18. Quindi, per riassumere quello che ho detto, la SM è patologicamente molto
00:23:35.06caratteristica. Mostra una caratteristica lesione centrifuga. Dobbiamo ancora
00:23:41.07identificare cosa realmente sta alla base di questa specifica lesione, o modello di lesione
00:23:45.29formazione. Inoltre, però, sono sostanzialmente diffuse e non-focali
00:23:50.12patologia. E anche correlati infiammatori e non infiammatori
00:23:54.19della malattia progressiva, e non sono ancora completamente compresi.
00:23:58.06E abbiamo davvero bisogno di saperne di più per essere pienamente in grado
00:24:02.13di trattare questo aspetto della malattia nei nostri pazienti. Anche i meccanismi patologici
00:24:07.19del danno mielinico e della morte degli oligodendrociti non sono ancora del tutto compresi.
00:24:11.05E, come ha detto anche Mika, la rimielinizzazione è efficace solo in
00:24:16.23una piccola parte, circa il 20%, dei pazienti.
00:24:20.26Quindi, identificherei chiaramente come obiettivi di ricerca migliorare ulteriormente
00:24:27.08la nostra comprensione della patogenesi della SM e dell’evoluzione delle lesioni.
00:24:30.02Dimostrare anche formalmente l’effetto neuroprotettivo della
00:24:33.29remielinizzazione, idealmente in vivo utilizzando le nuove tecnologie di imaging.
00:24:37.28E poi anche dal lato biologico cellulare, per identificare i mezzi per
00:24:43.16proteggere e stimolare le OPC nella SM in evoluzione e consolidata
00:24:48.06lesioni. Con questo naturalmente, vorrei ringraziare tutte le persone che hanno contribuito
00:24:53.08a questo lavoro, e voi per avermi ascoltato. Grazie mille.