Ocular Cicatricial Pemphigoid

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da Edmund Tsui, MD il 2 febbraio 2021.

Pemfigoide cicatriziale oculare

Pemfigoide cicatriziale oculare è abbreviato OCP.

OCP è considerato un sottotipo di pemfigoide della membrana mucosa (abbreviato MMP), e questi termini sono talvolta usati in modo intercambiabile.

OCP è un tipo di congiuntivite autoimmune che porta alla cicatrizzazione (cioè alla cicatrizzazione) della congiuntiva. Se l’OCP non viene trattata, può portare alla cecità.

Eziologia

L’esatta patogenesi dell’OCP deve ancora essere chiarita, ma le prove esistenti sostengono una risposta di ipersensibilità di tipo II causata da un autoanticorpo contro un antigene della superficie cellulare nella membrana basale dell’epitelio congiuntivale e altri simili epiteli squamosi.

Le indagini sull’antigene bersaglio sottostante hanno portato a diversi possibili sospetti. Gli autoantigeni responsabili del pemfigoide bolloso (BP230 (cioè l’antigene I del pemfigoide bolloso, un desmoplakin) e BP180 (cioè l’antigene II del pemfigoide bolloso, un emidesmosoma transmembrana)) sono stati studiati, e il siero dei pazienti con OCP ha dimostrato di legare questi antigeni. Tuttavia, ulteriori indagini sostengono che l’autoantigene più probabile è in realtà la subunità beta-4 dell’integrina alfa-6 beta-4 degli emidesmosomi.

Gli studi di tipizzazione HLA (antigene leucocitario umano) hanno trovato una maggiore suscettibilità alla malattia nei pazienti con HLA-DR4. L’allele HLA-DQB1*0301 in particolare mostra una forte associazione con l’OCP e altre forme di pemfigoide. Si pensa che l’HLA-DQB1*0301 si leghi alla subunità beta-4 dell’integrina alfa-6 beta-4 (l’autoantigene sospettato nell’OCP).

Patofisiologia

Anche se il meccanismo esatto deve ancora essere chiarito, l’evidenza esistente supporta la produzione di un autoanticorpo negli individui suscettibili alla subunità beta-4 dell’integrina alfa-6 beta-4 degli emidesmosomi nella lamina lucida della membrana basale congiuntivale.

Il legame dell’autoanticorpo all’autoantigene attiva il complemento, con conseguente distruzione citotossica della membrana congiuntivale. La rottura della membrana basale congiuntivale porta successivamente alla formazione di bolle.

L’infiltrato infiammatorio cellulare associato dell’epitelio e della substantia propria si manifesta come la congiuntivite cronica che è il segno distintivo di questa malattia. Eosinofili e neutrofili mediano l’infiammazione nella fase iniziale e acuta della malattia, simile a ciò che si osserva nella pelle. La malattia cronica ha un’infiltrazione prevalentemente linfocitaria. L’attivazione dei fibroblasti porta alla fibrosi subepiteliale, che nella malattia precoce appare come sottili striature bianche più facilmente visibili nel fornice inferiore. Si può anche vedere una cicatrice nella congiuntiva palpebrale superiore. Nel corso del tempo, le strie fibrotiche si contraggono, portando al restringimento congiuntivale, alla formazione di un simblepharon e all’accorciamento forniceale. Nei casi gravi di fibrosi congiuntivale, possono svilupparsi entropion, trichiasi e simblepharon, portando a cheratopatia associata e vascolarizzazione corneale, cicatrizzazione, ulcerazione ed epidermalizzazione.

Il corso clinico e la gravità sono variabili. L’infiammazione ricorrente causa la perdita delle cellule di Goblet e l’ostruzione dei dotti della ghiandola lacrimale, con conseguente carenza di lacrime acquose e mucose. La xerosi risultante è grave, e insieme alla progressiva fibrosi subepiteliale e alla distruzione delle cellule staminali limbari porta alla carenza di cellule staminali limbari e alla cheratinizzazione oculare.

Diverse citochine pro-infiammatorie sono trovate elevate nei tessuti congiuntivali dei pazienti con OCP. I livelli di Interleuchina (IL) 1, Tumor Necrosis Factor (TNF) Alpha, fattore di inibizione della migrazione e fattore stimolante le colonie di macrofagi e IL-13 sono stati trovati elevati. Si è scoperto che IL-13 ha un effetto pro-fibrotico e pro-infiammatorio sui fibroblasti congiuntivali e può essere implicato nella fibrosi congiuntivale progressiva che può verificarsi nonostante la quiescenza clinica.

Inoltre, l’analisi delle lacrime dei pazienti con OCP ha trovato livelli elevati di IL-8, Matrix Metalloproteinase (MMP) 8, MMP-9, e mieloperossidasi (MPO), che si pensa derivino dall’infiltrato neutrofilo nei pazienti con OCP.

Epidemiologia

I tassi di incidenza variano da 1 su 12.000 a 60.000. Uno studio nel Regno Unito ha trovato che OCP rappresenta il 61% della congiuntivite cicatriziale e si stima che si verifichi con un’incidenza di 1 su 1 milione.

Le donne sono colpite più degli uomini con un rapporto di 2:1. L’età d’esordio è di solito tra i 60 e gli 80 anni e raramente più giovane di 30 anni. Non c’è predilezione razziale.

Presentazione

Nei pazienti con MMP, il coinvolgimento orale è più comune (nel 90% dei casi), seguito dal coinvolgimento oculare (nel 61% dei casi). Il coinvolgimento oculare della MMP è considerato ad alto rischio e comporta una prognosi peggiore (nonostante il trattamento) rispetto ai casi in cui sono interessati solo la mucosa orale e/o la pelle. Fino a un terzo dei pazienti con malattia orale progredisce verso il coinvolgimento oculare.

Altri siti di coinvolgimento includono l’orofaringe, il rinofaringe, l’esofago, la laringe, i genitali e l’ano. La pelle è coinvolta in circa il 15% dei casi. La disfagia può essere un sintomo di presentazione.

Ci sono diversi sistemi di punteggio clinico per OCP, compresi gli schemi di Foster, Mondino e Tauber. I clinici variano nel sistema che utilizzano per classificare clinicamente la malattia e anche se ci sono sostenitori per ogni sistema, non esiste un consenso su quale sia il sistema migliore da utilizzare. Gli schemi di classificazione esistenti sono limitati dalla mancanza di correlazione diretta con la progressione della malattia e quindi nessun sistema può essere usato per prevedere la necessità di immunosoppressione.

Il sistema di classificazione di Mondino si basa sulla profondità forniceale inferiore. Una profondità forniceale inferiore normale è di circa 11 mm.

  • Stadio I: fino al 25% di perdita di profondità forniceale inferiore
  • Stadio II: 25-50% di perdita di profondità forniceale inferiore
  • Stadio III: 50-75% di perdita di profondità forniceale inferiore
  • Stadio IV: perdita di profondità forniceale inferiore superiore al 75%

Anche il sistema di classificazione di Foster ha quattro stadi e si basa su segni clinici specifici:

Gli stadi di OCP

Formazione del simblepharon nel fornice inferiore di un paziente con OCP.

  • Stadio I: Stadio iniziale
    • Può includere sintomi aspecifici e reperti minimi che portano al sotto riconoscimento della malattia. Comunemente si presenta come congiuntivite cronica, disfunzione lacrimale e fibrosi subepiteliale. La fibrosi subepiteliale si manifesta come sottili striature grigio-bianche nel fornice inferiore. Segni e sintomi sono di solito bilaterali e possono essere asimmetrici.
  • Stadio II: Accorciamento dei fornici
    • Una normale profondità forniceale inferiore è di circa 11 mm. Una ridotta profondità forniceale inferiore è anormale e dovrebbe richiedere ulteriori indagini.

      Paziente con malattia avanzata, allo stadio finale. Notare l’estesa cheratinizzazione superficiale e la simblefara.

  • Stadio III: Formazione del simblefaro
    • Può essere rilevato tirando la palpebra inferiore verso il basso mentre il paziente guarda in alto e viceversa.
  • Stadio IV: Ankyloblepharon
    • Rappresenta lo stadio finale della malattia, con cheratinizzazione della superficie, ed estese aderenze tra la palpebra e il globo, con conseguente limitata motilità.

Completa cheratinizzazione della superficie oculare in un paziente con OCP allo stadio finale.

I pazienti con OCP variano notevolmente nella gravità della malattia e nel tasso di progressione, ma la malattia non trattata spesso progredisce fino al 75% dei pazienti. Inoltre, la fibrosi subepiteliale nell’OCP può progredire anche nonostante la quiescenza clinica. Uno studio condotto nel Regno Unito ha scoperto che il 42% dei pazienti aveva una progressione della malattia in assenza di infiammazione clinica. L’analisi istologica di questi pazienti ha trovato un significativo infiltrato cellulare infiammatorio nonostante l’aspetto bianco e tranquillo della congiuntiva clinicamente, e questo è stato definito “infiammazione bianca”. Questo è particolarmente importante perché il 30% dei pazienti con fibrosi congiuntivale avanzata diventa cieco e rappresenta una sfida clinica per il trattamento della malattia.

Diagnosi

La diagnosi si basa sui segni clinici e sul test di immunofluorescenza diretta positivo della congiuntiva. È necessaria una biopsia congiuntivale di un’area attivamente coinvolta e il tessuto congiuntivale deve essere presentato non fissato per l’analisi. Se il coinvolgimento è diffuso, si raccomanda la biopsia del fornice congiuntivale inferiore. Una biopsia giudiziosa è consigliabile perché l’OCP è una malattia obliterante della congiuntiva e solo la quantità minima di tessuto necessaria dovrebbe essere rimossa. In alternativa, anche la biopsia di una lesione attiva della mucosa orale può essere diagnostica.

L’immunofluorescenza rivela una colorazione lineare della zona della membrana basale epiteliale. La sensibilità dell’immunofluorescenza può essere fino al 50%, specialmente per la cicatrizzazione di lunga durata/grave a causa della perdita di immunoreattori e della distruzione della membrana basale nella malattia di lunga durata.

I test sierologici non sono usati di routine nella diagnosi. Le fotografie sequenziali sono utili per monitorare la progressione clinica.

Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale di OCP è ampia in quanto comprende la differenziale della congiuntivite cicatriziale. La differenziale include eziologie infettive come il tracoma, eziologie infiammatorie come la rosacea, eziologie autoimmuni come la malattia lineare IgA, Graft Versus Host Disease (GVHD), e la sindrome di Stevens Johnson (SJS), eziologie allergiche come l’atopia, traumi congiuntivali, ustioni chimiche, medicamentosa, radiazioni e neoplasie.

Un confondente comune alla diagnosi clinica è la medicamentosa, che risulta in una condizione chiamata pseudopemfigoide. Lo pseudopemfigoide è clinicamente identico all’OCP ma è causato dall’uso a lungo termine di alcuni farmaci topici offensivi. Le biopsie congiuntivali possono mostrare una colorazione lineare della zona della membrana basale congiuntivale. La differenziazione dall’OCP è difficile. La risoluzione con la sospensione dell’agente offensivo è diagnostica. Diversi farmaci topici sono stati implicati, tra cui pilocarpina, epinefrina, timololo, idoxuridina, ioduro echotiofato e bromuro di demecario.

Trattamento

Senza trattamento, la malattia progredisce fino al 75% dei pazienti. Mentre il trattamento sistemico ferma la progressione della cicatrizzazione nella maggior parte dei pazienti, fallisce in circa il 10% di essi. La terapia sistemica è necessaria nell’OCP perché il coinvolgimento oculare comprende un sottogruppo ad alto rischio di MMP ed è insufficientemente trattato con la sola terapia topica. Il trattamento sistemico è meglio gestito da un medico esperto nella gestione del trattamento antinfiammatorio e immunomodulatore, dato il rischio significativo di complicazioni sistemiche che richiedono un monitoraggio frequente degli esami del sangue. Diversi farmaci sono efficaci nel trattamento dell’OCP e si raccomanda un approccio graduale di escalation della terapia quando la risposta è insufficiente.

La terapia topica può essere usata come coadiuvante per la malattia superficiale ma non dovrebbe essere usata al posto della terapia sistemica. La terapia topica include l’ottimizzazione della lubrificazione della superficie oculare con lacrime artificiali e il tamponamento puntuale. Gli steroidi topici e sottocongiuntivali possono alleviare i sintomi ma sono inefficaci per il trattamento della malattia sottostante. La ciclosporina topica è risultata inefficace, mentre il tacrolimus topico ha dimostrato di avere successo in piccole serie di casi. Anche la mitomicina-c sottocongiuntivale è stata studiata in piccole serie di casi con effetti variabili.

Se la malattia rimane quiescente dopo alcuni anni di terapia sistemica, molti medici sono spesso in grado di interrompere la terapia sistemica con successo. Tuttavia, è importante continuare a monitorare il paziente per la ricomparsa della malattia, poiché fino al 22% dei pazienti recidiva.

Malattia lieve

Il Dapsone è un trattamento antinfiammatorio efficace e comunemente usato nell’OCP per la malattia lieve e in assenza di una rapida progressione. Il Dapsone viene iniziato ad una dose di 50 mg/giorno e lentamente aumentato come tollerato fino a 25mg ogni 7 giorni fino ad una dose efficace, che di solito è tra 100-200mg/giorno. Se non si ottiene un miglioramento significativo entro 3 mesi, si raccomanda l’escalation della terapia con azatioprina o metotrexato.

Le complicazioni sistemiche del dapsone includono emolisi e metemoglobinemia. La carenza di G6PD (glucosio-6-fosfato deidrogenasi) è una controindicazione alla terapia con dapsone poiché il dapsone può precipitare una crisi emolitica. Tutti i pazienti dovrebbero essere esaminati per la carenza di G6PD prima di iniziare la terapia con dapsone.

La sulfapiridina è anche un antibiotico orale ed è un’alternativa ben tollerata nei pazienti con malattia lieve che non sono in grado di prendere dapsone. L’efficacia della sulfapiridina (efficace in circa il 50% dei pazienti) è comunque inferiore a quella del dapsone.

Moderata a grave malattia

I corticosteroidi hanno un effetto rapido e sono utili durante la fase acuta della malattia grave o rapidamente progressiva. La terapia immunomodulante adiuvante con risparmio di corticosteroidi dovrebbe essere iniziata simultaneamente, dato che possono essere necessarie settimane per diventare terapeutici. Ciò consentirà un più rapido abbandono degli steroidi e il più breve corso di terapia steroidea necessario, dati i significativi effetti collaterali sistemici della terapia steroidea a lungo termine. Generalmente, una volta raggiunta la quiescenza, gli steroidi vengono diminuiti lentamente. Lo screening per la tubercolosi (TB) è raccomandato prima dell’inizio della terapia steroidea.

L’Azatioprina ha dimostrato di essere un’efficace terapia con risparmio di steroidi. Richiede 8-12 settimane di trattamento per raggiungere il massimo effetto e quindi dovrebbe essere usata inizialmente in concomitanza con gli steroidi. Lo screening per la carenza di tiopurina metiltransferasi (TPMT) è raccomandato prima dell’inizio dell’azatioprina poiché i pazienti con carenza di TPMT sono a più alto rischio di sviluppare mvelosuppressione. Le complicazioni sistemiche includono leucopenia, pancitopenia, infezione, malignità e sindrome da ipersensibilità indotta dal farmaco.

Il metotrexato ha dimostrato di essere una monoterapia efficace per l’OCP con meno effetti avversi rispetto all’azatioprina, alla ciclofosfamide e al dapsone. Lo studio Systemic Immunosuppressive Therapy for Eye Diseases (SITE) ha trovato che la ciclofosfamide era efficace nel controllare l’infiammazione nel 70,7% dei pazienti con OCP a 1 anno, con il 66,9% dei pazienti con meno o uguale a 10 mg di prednisone. Il metotrexato a basso dosaggio è particolarmente efficace nella OCP da lieve a moderata. Le complicazioni sistemiche includono epatotossicità, nefrotossicità, polmonite, fibrosi polmonare, pancitopenia e malignità.

Le tetracicline sono un agente antinfiammatorio ben tollerato e sono state trovate efficaci per OCP da lieve a moderata, in particolare se combinate con la nicotinamide.

Il micofenolato mofetile ha dimostrato di essere una terapia ben tollerata ed efficace per OCP. Il dosaggio terapeutico è di solito 1000-2000mg/giorno. Le complicazioni sistemiche includono leucopenia.

La ciclosporina è stata usata solo in piccole serie di pazienti ed è stata riportata con livelli variabili di efficacia.

Malattia grave

La ciclofosfamide è la prima linea nei pazienti con malattia grave o progressione rapida. Dovrebbe essere iniziata insieme agli steroidi e può essere dosata per via orale o endovenosa. Un breve ciclo di terapia IV pulsata (es. 3 giorni) può essere particolarmente efficace per ottenere un controllo rapido se necessario, come prima di un intervento chirurgico. Lo studio SITE ha trovato che la ciclofosfamide era efficace nel controllare l’infiammazione nell’80,8% dei pazienti con OCP a 1 anno, con il 58,5% dei pazienti con meno o uguale a 10 mg di prednisone. Le complicazioni sistemiche includono la mielosoppressione, la carcinogenesi e la teratogenicità.

L’immunoglobulina endovena (IVIG) è riservata ai pazienti con malattia progressiva che non risponde agli steroidi sistemici e alla ciclofosfamide e si è rivelata una terapia efficace. Il dosaggio è ogni 3-4 settimane fino al raggiungimento della quiescenza, che di solito richiede 4-12 cicli. Le complicazioni sistemiche sono gravi e includono anafilassi, coagulazione intravascolare disseminata (CID), meningite asettica e insufficienza renale acuta. Pertanto, l’IVIG è riservata alla malattia refrattaria.

I prodotti biologici, compresi gli agenti anti-TNF Etanercept e infliximab, l’antagonista IL-2 daclizumab e l’anticorpo anti-CD20 rituximab hanno dimostrato di essere efficaci in piccoli studi di pazienti con OCP refrattaria. La combinazione di IVIG e rituximab ha dimostrato di essere efficace anche in OCP refrattaria.

Complicazioni

Interventi chirurgici apparentemente banali e traumi congiuntivali possono portare a gravi esacerbazioni della malattia. L’intervento chirurgico, come il trattamento di trichiasi, entropion e cataratta dovrebbe essere rinviato, se possibile, fino al controllo della malattia attiva. In alcune situazioni questo può non essere possibile ed è meglio un approccio multidisciplinare.

La plicatura del divaricatore palpebrale inferiore per la trichiasi evita la chirurgia sulla congiuntiva e ha dimostrato di essere sicura ed efficace se intrapresa nel contesto di una OCP clinicamente quiescente. La crioterapia per il trattamento della trichiasi ha anche dimostrato di essere sicura e moderatamente efficace se intrapresa in un contesto di OCP clinicamente quiescente. In una serie di casi di pazienti con OCP ben controllata sottoposti a riparazione dell’entropion, la riparazione di successo è stata eseguita in tutti i pazienti indipendentemente dal tipo di intervento chirurgico.

L’esecuzione sicura e di successo della chirurgia della cataratta è stata dimostrata in diverse serie di casi di pazienti con OCP ben controllata. Un’incisione corneale chiara è raccomandata per ridurre il rischio di esacerbazione.

Il glaucoma è anche una possibile complicazione dell’OCP ed è particolarmente difficile da diagnosticare e trattare. Le misurazioni della IOP sono inaffidabili, e l’esame e i test accessori sono limitati dalla malattia della superficie oculare. Una serie di casi di 61 pazienti con OCP grave ha trovato che il 21% dei pazienti aveva anche un glaucoma e un ulteriore 9% ha sviluppato un glaucoma nel corso del follow-up.

Il difetto epiteliale persistente può richiedere un innesto di membrana amniotica o ProkeraⓇ.

OCP è stato descritto in pazienti con altre malattie reumatologiche concomitanti tra cui l’artrite reumatoide, il lupus e le spondiloartropatie HLA-B27.

Direzioni future

Il test di array di membrane delle proteine lacrimali specifiche può essere un metodo potenziale di monitoraggio della risposta alla terapia. Usando un kit di array di membrane acquistato da RayBiotech Inc, Chan et al hanno testato 43 modulatori angiogenici e hanno trovato livelli elevati di IL-8 e MMP-9 nelle lacrime di pazienti con OCP, e questi livelli sono diminuiti con la terapia immunitaria sistemica.Arafat et al hanno proposto i livelli di MPO nelle lacrime come un marcatore quantitativo sensibile e specifico di attività della malattia.

Il trapianto di epitelio coltivato della mucosa orale ha dimostrato di essere efficace nel trattamento della malattia della superficie oculare secondaria alla carenza di cellule staminali limbari (incluso l’OCP) ed è una promettente via di trattamento.

Una cheratoprotesi o osteo-odonto-cheratoprotesi può essere usata per la riabilitazione visiva nella malattia grave allo stadio finale ed è un’area attiva di ricerca in corso. La cheratoprotesi di Boston tipo I è stata trovata per avere risultati clinici meno favorevoli rispetto all’impianto della cheratoprotesi di Boston tipo II in OCP.

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