AVVERTENZE

Incluso come parte della sezione “PRECAUZIONI”

PRECAUZIONI

Alterazioni della funzione endocrina

Suppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), sindrome di Cushing e iperglicemia. Monitorare i pazienti per queste condizioni con l’uso cronico.

I corticosteroidi possono produrre soppressione reversibile dell’asse HPA con il potenziale di insufficienza glucocorticosteroidea dopo la sospensione del trattamento. L’insufficienza adrenocorticale secondaria indotta dalla droga può essere minimizzata dalla riduzione graduale del dosaggio. Questo tipo di insufficienza relativa può persistere per mesi dopo l’interruzione della terapia; quindi, in qualsiasi situazione di stress che si verifica durante questo periodo, la terapia ormonale deve essere ripristinata.

Siccome la secrezione di mineralocorticoidi può essere compromessa, il sale e/o un mineralocorticoide devono essere somministrati contemporaneamente. L’integrazione di mineralocorticoidi è di particolare importanza nell’infanzia.

La clearance metabolica dei corticosteroidi è diminuita nei pazienti ipotiroidei e aumentata nei pazienti ipertiroidei. Cambiamenti nello stato della tiroide del paziente possono rendere necessario un aggiustamento del dosaggio.

Aumento dei rischi relativi alle infezioni

I corticosteroidi possono aumentare i rischi relativi alle infezioni con qualsiasi patogeno, comprese le infezioni virali, batteriche, fungine, protozoiche o elmintiche. Il grado in cui la dose, la via e la durata della somministrazione di corticosteroidi si correla con i rischi specifici di infezione non è ben caratterizzato, tuttavia, con dosi crescenti di corticosteroidi, il tasso di complicazioni infettive aumenta.

I corticosteroidi possono mascherare alcuni segni di infezione e possono ridurre la resistenza a nuove infezioni.
I corticosteroidi possono esacerbare le infezioni e aumentare il rischio di infezioni disseminate. L’uso di Orapred nella tubercolosi attiva deve essere limitato a quei casi di tubercolosi fulminante o disseminata in cui il corticosteroide è usato per la gestione della malattia in combinazione con un appropriato regime antitubercolare.

La varicella e il morbillo possono avere un decorso più grave o addirittura fatale nei bambini non immuni o negli adulti sotto corticosteroidi. Nei bambini o negli adulti che non hanno avuto queste malattie, si deve prestare particolare attenzione ad evitare l’esposizione. Se un paziente è esposto alla varicella, può essere indicata una profilassi con immunoglobulina varicella zoster (VZIG). Se il paziente è esposto al morbillo, può essere indicata la profilassi con immunoglobulina intramuscolare (IG). Se si sviluppa la varicella, il trattamento con agenti antivirali può essere considerato.

I corticosteroidi devono essere usati con grande attenzione nei pazienti con infestazione nota o sospetta di Strongyloides (verme della filaria). In tali pazienti, l’immunosoppressione indotta dai corticosteroidi può portare all’iperinfezione da Strongyloides e alla diffusione con ampia migrazione larvale, spesso accompagnata da una grave enterocolite e da una setticemia gram-negativa potenzialmente fatale.

I corticosteroidi possono esacerbare le infezioni fungine sistemiche e quindi non devono essere usati in presenza di tali infezioni a meno che non siano necessari per controllare le reazioni ai farmaci.

I corticosteroidi possono aumentare il rischio di riattivazione o esacerbazione di infezioni latenti. Se i corticosteroidi sono indicati in pazienti con tubercolosi latente o reattività alla tubercolina, è necessaria una stretta osservazione perché la riattivazione della malattia può verificarsi. Durante la terapia corticosteroidea prolungata, questi pazienti dovrebbero ricevere la chemioprofilassi.

I corticosteroidi possono attivare l’amebiasi latente. Pertanto, si raccomanda di escludere l’amebiasi latente o attiva prima di iniziare la terapia con corticosteroidi in qualsiasi paziente che ha trascorso del tempo ai tropici o in qualsiasi paziente con diarrea inspiegabile.

I corticosteroidi non devono essere usati nella malaria cerebrale.

Alterazioni della funzione cardiovascolare/renale

I corticosteroidi possono causare elevazione della pressione sanguigna, ritenzione di sale e acqua e aumento dell’escrezione di potassio e calcio. Questi effetti sono meno probabili con i derivati sintetici tranne quando usati in grandi dosi. Può essere necessaria una restrizione dietetica del sale e un’integrazione di potassio. Questi agenti devono essere usati con cautela in pazienti con ipertensione, insufficienza cardiaca congestizia o insufficienza renale.

I rapporti della letteratura suggeriscono un’associazione tra uso di corticosteroidi e rottura della parete libera del ventricolo sinistro dopo un recente infarto miocardico; pertanto, la terapia con corticosteroidi deve essere usata con cautela in questi pazienti.

Uso in pazienti con disturbi gastrointestinali

C’è un rischio aumentato di perforazione gastrointestinale (Gl) in pazienti con alcuni disturbi Gl. Segni di perforazione di Gl, come irritazione peritoneale, possono essere mascherati in pazienti che ricevono corticosteroidi.

I corticosteroidi devono essere usati con cautela se c’è una probabilità di perforazione imminente, ascesso o altre infezioni piogeniche; diverticolite; anastomosi intestinale fresca; e ulcera peptica attiva o latente.

Disturbi comportamentali e dell’umore

L’uso di corticosteroidi può essere associato a effetti sul sistema nervoso centrale che vanno da euforia, insonnia, sbalzi d’umore, cambiamenti di personalità e depressione grave, a franche manifestazioni psicotiche. Inoltre, l’instabilità emotiva esistente o le tendenze psicotiche possono essere aggravate dai corticosteroidi.

Riduzione della densità ossea

I corticosteroidi diminuiscono la formazione ossea e aumentano il riassorbimento osseo sia attraverso il loro effetto sulla regolazione del calcio (cioè, diminuendo l’assorbimento e aumentando l’escrezione) e l’inibizione della funzione degli osteoblasti. Questo, insieme a una diminuzione della matrice proteica dell’osso secondaria a un aumento del catabolismo proteico e a una ridotta produzione di ormoni sessuali, può portare all’inibizione della crescita ossea nei bambini e negli adolescenti e allo sviluppo dell’osteoporosi a qualsiasi età. Particolare considerazione deve essere data ai pazienti ad aumentato rischio di osteoporosi (ad es, donne in postmenopausa) prima di iniziare la terapia con corticosteroidi e la densità ossea dovrebbe essere monitorata nei pazienti in terapia corticosteroidea a lungo termine.

Effetti oftalmici

L’uso prolungato di corticosteroidi può produrre cataratta subcapsulare posteriore, glaucoma con possibili danni ai nervi ottici, e può favorire l’instaurarsi di infezioni oculari secondarie dovute a funghi o virus.

L’uso di corticosteroidi orali non è raccomandato nel trattamento della neurite ottica e può portare ad un aumento del rischio di nuovi episodi.

La pressione intraoculare può diventare elevata in alcuni individui. Se la terapia con steroidi viene continuata per più di 6 settimane, la pressione intraoculare deve essere monitorata.

Pazienti con Herpes Simplex oculare

I corticosteroidi devono essere usati con cautela nei pazienti con herpes simplex oculare a causa della possibile perforazione corneale. I corticosteroidi non devono essere usati nell’herpes simplex oculare attivo.

Vaccinazione

La somministrazione di vaccini vivi o vivi attenuati è controindicata nei pazienti che ricevono dosi immunosoppressive di corticosteroidi. I vaccini uccisi o inattivati possono essere somministrati; tuttavia, la risposta a tali vaccini non può essere prevista. Le procedure di immunizzazione possono essere intraprese in pazienti che stanno ricevendo corticosteroidi come terapia sostitutiva, ad esempio, per il morbo di Addison.

Mentre sono in terapia con corticosteroidi, i pazienti non devono essere vaccinati contro il vaiolo. Altre procedure di immunizzazione non dovrebbero essere intraprese in pazienti che sono su corticosteroidi, specialmente su alte dosi, a causa di possibili pericoli di complicazioni neurologiche e una mancanza di risposta anticorpale.

Effetto sulla crescita e lo sviluppo

L’uso a lungo termine di corticosteroidi può avere effetti negativi sulla crescita e lo sviluppo nei bambini. La crescita e lo sviluppo dei pazienti pediatrici in terapia prolungata con corticosteroidi devono essere attentamente monitorati.

Tossicità embriofetale

Prednisolone può causare danni al feto quando somministrato a una donna incinta. Studi umani suggeriscono un piccolo ma inconsistente aumento del rischio di fessure orofacciali con l’uso di corticosteroidi durante il primo trimestre di gravidanza. Gli studi pubblicati sugli animali mostrano che il prednisolone è teratogeno in ratti, conigli, criceti e topi con una maggiore incidenza di palatoschisi nella prole. Restrizione della crescita intrauterina e diminuzione del peso alla nascita sono stati riportati anche con l’uso di corticosteroidi durante la gravidanza, tuttavia, la condizione materna sottostante può anche contribuire a questi rischi. Se questo farmaco viene utilizzato durante la gravidanza, o se la paziente rimane incinta durante l’uso di questo farmaco, informare la paziente circa il potenziale danno al feto.

Effetti neuromuscolari

Anche se gli studi clinici controllati hanno dimostrato che i corticosteroidi sono efficaci nell’accelerare la risoluzione delle esacerbazioni acute della sclerosi multipla, essi non mostrano che essi influenzano il risultato finale o la storia naturale della malattia. Gli studi mostrano che sono necessarie dosi relativamente alte di corticosteroidi per dimostrare un effetto significativo.

Una miopatia acuta è stata osservata con l’uso di alte dosi di corticosteroidi, più spesso si verifica in pazienti con disturbi della trasmissione neuromuscolare (ad esempio, miastenia gravis), o in pazienti che ricevono una terapia concomitante con farmaci bloccanti neuromuscolari (ad esempio, pancuronio). Questa miopatia acuta è generalizzata, può coinvolgere i muscoli oculari e respiratori e può risultare in quadriparesi. Può verificarsi l’elevazione della creatinina chinasi. Il miglioramento clinico o il recupero dopo l’interruzione dei corticosteroidi può richiedere settimane o anni.

Sarcoma di Kaposi

Il sarcoma di Kaposi è stato segnalato in pazienti in terapia con corticosteroidi, più spesso per condizioni croniche. La sospensione dei corticosteroidi può risultare in un miglioramento clinico.

Tossicologia non clinica

Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Orapred non è stato formalmente valutato in studi di cancerogenicità. La revisione della letteratura pubblicata ha identificato il potenziale di malignità a dosi all’interno dell’intervallo terapeutico. In uno studio di 2 anni, ratti maschi Sprague-Dawley a cui è stato somministrato prednisolone in acqua potabile ad un consumo giornaliero continuo stimato di prednisolone di 368 mcg/kg/giorno (equivalente a 3,5 mg/giorno in un individuo di 60 kg sulla base di un confronto della superficie corporea di mg/m2) hanno sviluppato un aumento dell’incidenza di adenomi epatici. Tuttavia la somministrazione infrequente di prednisolone non ha portato a malignità. In uno studio di 18 mesi, la somministrazione orale intermittente (1, 2, 4,5 o 9 volte al mese) di 3 mg/kg di prednisolone non ha indotto tumori in ratti Sprague-Dawley femmina (equivalente a 29 mg in un individuo di 60 kg sulla base di un confronto mg/m2 di superficie corporea).

Orapred non è stato formalmente valutato per la genotossicità. Tuttavia, in studi pubblicati il prednisolone non è risultato mutageno con o senza attivazione metabolica nel test di mutazione batterica inversa di Ames usando Salmonella typhimurium ed Escherichia coli, o in un test di mutazione genica su cellule di mammifero usando cellule di linfoma di topo L5178Y, secondo gli standard di valutazione attuali. In uno studio pubblicato sulle aberrazioni cromosomiche in cellule di polmone di criceto cinese (CHL), è stato osservato un leggero aumento nell’incidenza delle aberrazioni cromosomiche strutturali con l’attivazione metabolica alla più alta concentrazione testata, tuttavia, l’effetto sembra essere equivoco.

Orapred non è stato formalmente valutato in studi sulla fertilità. Tuttavia, alterazioni della motilità e del numero di spermatozoi e irregolarità mestruali sono state descritte con l’uso clinico.

Uso in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riassunto del rischio

Sulla base dei risultati di studi umani e animali, i corticosteroidi incluso Orapred, possono causare danni al feto quando somministrati ad una donna incinta (vedi Dati). Studi epidemiologici pubblicati suggeriscono un piccolo ma inconsistente aumento del rischio di fessure orofacciali con l’uso di corticosteroidi durante il primo trimestre. Sono stati riportati anche un ritardo nella crescita intrauterina e una diminuzione del peso alla nascita con l’uso materno di corticosteroidi durante la gravidanza; tuttavia, la condizione materna sottostante può anche contribuire a questi rischi (vedere Considerazioni cliniche). Studi pubblicati sugli animali mostrano che il prednisolone è teratogeno in ratti, conigli, criceti e topi con un’aumentata incidenza di palatoschisi nella prole (vedi Dati). Consigliare una donna incinta circa il danno potenziale ad un feto.

Il rischio di fondo stimato di gravi difetti di nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata è sconosciuto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di difetti alla nascita, perdita o altri esiti avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di difetti di nascita maggiori e aborti spontanei in gravidanze clinicamente riconosciute è del 2-4% e del 15-20%, rispettivamente.

Considerazioni cliniche

Reazioni avverse fetali/neonatali

I neonati nati da donne in gravidanza che hanno ricevuto corticosteroidi devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di ipoadrenalismo .

Dati

Dati umani

Gli studi epidemiologici pubblicati sull’associazione tra prednisolone ed esiti fetali hanno riportato risultati inconsistenti e hanno importanti limitazioni metodologiche. Studi multipli di coorte e casi controllati negli esseri umani riportano che l’uso materno di corticosteroidi durante il primo trimestre aumenta l’incidenza di labiopalatoschisi con o senza palatoschisi da circa 1/1000 neonati a 3-5/1000 neonati; tuttavia, un rischio per le fessure orofacciali non è stato riportato in tutti gli studi. Le limitazioni metodologiche di questi studi includono il disegno non randomizzato, la raccolta di dati retrospettivi e l’incapacità di controllare i fattori di confondimento come la malattia materna sottostante e l’uso di farmaci concomitanti.

Due studi prospettici di controllo dei casi hanno mostrato una diminuzione del peso alla nascita nei neonati esposti ai corticosteroidi materni in utero. Negli esseri umani, il rischio di diminuzione del peso alla nascita sembra essere correlato alla dose e può essere minimizzato somministrando dosi più basse di corticosteroidi. È probabile che le condizioni materne sottostanti contribuiscano alla restrizione della crescita intrauterina e alla diminuzione del peso alla nascita, ma non è chiaro in che misura queste condizioni materne contribuiscano all’aumento del rischio di fessure orofacciali.

Dati sugli animali

La letteratura pubblicata indica che il prednisolone ha dimostrato di essere teratogeno in ratti, conigli, criceti e topi con una maggiore incidenza di palatoschisi nella prole, a sostegno dei dati clinici. Negli studi di teratogenicità, la palatoschisi insieme ad un aumento della letalità fetale (o aumento delle resurrezioni) e riduzioni del peso corporeo fetale si è verificata nei ratti a dosi materne di 30 mg/kg (equivalenti a 290 mg in un individuo di 60 kg sulla base del confronto della superficie corporea mg/m2) e superiori. La palatoschisi è stata osservata nei topi ad una dose materna di 20 mg/kg (equivalente a 100 mg in un individuo di 60 kg sulla base di un confronto mg/m2). Inoltre, la costrizione del dotto arterioso è stata osservata nei feti di ratti gravidi esposti al prednisolone.

Allattamento

Riassunto del rischio

Prednisolone è presente nel latte umano. I rapporti pubblicati suggeriscono che le dosi giornaliere dei bambini sono stimate a meno dell’1% della dose giornaliera materna. Non sono stati riportati effetti avversi nel neonato allattato al seno in seguito alla somministrazione materna di prednisolone durante l’allattamento. Non ci sono dati disponibili sugli effetti del prednisolone sulla produzione di latte. Dosi elevate di corticosteroidi somministrati a donne che allattano per lunghi periodi potrebbero potenzialmente produrre problemi nel bambino allattato al seno, inclusi la crescita e lo sviluppo e interferire con la produzione endogena di corticosteroidi (vedere Considerazioni cliniche). I benefici per lo sviluppo e la salute dell’allattamento al seno devono essere considerati insieme al bisogno clinico della madre di Orapred e a qualsiasi potenziale effetto avverso sul bambino allattato al seno da Orapred o dalla condizione sottostante della madre.

Considerazioni cliniche

Al fine di minimizzare l’esposizione, la dose più bassa deve essere prescritta alle donne che allattano per ottenere l’effetto clinico desiderato.

Uso pediatrico

L’efficacia e la sicurezza del prednisolone nella popolazione pediatrica sono basate sul corso ben stabilito dell’effetto dei corticosteroidi, che è simile nella popolazione pediatrica e adulta. Gli studi pubblicati forniscono prove di efficacia e sicurezza nei pazienti pediatrici per il trattamento della sindrome nefrosica (>2 anni di età), e linfomi e leucemie aggressive (>1 mese di età). Tuttavia, alcune di queste conclusioni e altre indicazioni per l’uso pediatrico del corticosteroide, ad esempio, l’asma grave e il respiro sibilante, si basano su studi adeguati e ben controllati condotti negli adulti, sulla premessa che il corso delle malattie e la loro fisiopatologia sono considerati sostanzialmente simili in entrambe le popolazioni.

Gli effetti avversi del prednisolone nei pazienti pediatrici sono simili a quelli negli adulti . Come gli adulti, i pazienti pediatrici devono essere attentamente osservati con frequenti misurazioni della pressione sanguigna, peso, altezza, pressione intraoculare, e la valutazione clinica per la presenza di infezioni, disturbi psicosociali, tromboembolismo, ulcere peptiche, cataratta e osteoporosi. I bambini che sono trattati con corticosteroidi per qualsiasi via, compresi i corticosteroidi somministrati per via sistemica, possono sperimentare una diminuzione della loro velocità di crescita. Questo impatto negativo dei corticosteroidi sulla crescita è stato osservato a basse dosi sistemiche e in assenza di prove di laboratorio di soppressione dell’asse HPA (cioè, la stimolazione cosyntropin e livelli plasmatici di cortisolo basale).

La velocità di crescita può quindi essere un indicatore più sensibile di esposizione sistemica ai corticosteroidi nei bambini rispetto ad alcuni test comunemente utilizzati della funzione dell’asse HPA. La crescita lineare dei bambini trattati con corticosteroidi per qualsiasi via dovrebbe essere monitorata, e i potenziali effetti sulla crescita di un trattamento prolungato dovrebbero essere valutati rispetto ai benefici clinici ottenuti e alla disponibilità di altre alternative di trattamento. Al fine di minimizzare i potenziali effetti sulla crescita dei corticosteroidi, i bambini devono essere titolati alla più bassa dose efficace.

Uso geriatrico

Nessuna differenza complessiva nella sicurezza o nell’efficacia è stata osservata tra soggetti anziani e soggetti più giovani, e altre esperienze cliniche riportate con prednisolone non hanno identificato differenze nelle risposte tra pazienti anziani e giovani. Tuttavia, l’incidenza degli effetti collaterali indotti dai corticosteroidi può essere aumentata nei pazienti geriatrici e sembra essere correlata alla dose. L’osteoporosi è la complicazione più frequente, che si verifica con un tasso di incidenza più elevato nei pazienti geriatrici trattati con corticosteroidi rispetto alle popolazioni più giovani e ai controlli di pari età. Le perdite di densità minerale ossea sembrano essere maggiori all’inizio del corso del trattamento e possono recuperare nel tempo dopo la sospensione dello steroide o l’uso di dosi più basse (cioè, ≤5 mg/giorno). Dosi di Prednisolone di 7,5 mg/giorno o superiori, sono state associate ad un aumentato rischio relativo di fratture vertebrali e non vertebrali, anche in presenza di una maggiore densità ossea rispetto ai pazienti con osteoporosi involutiva.

Sorveglianza periodica dei pazienti geriatrici, comprese valutazioni regolari della densità minerale ossea e l’istituzione di strategie di prevenzione delle fratture, insieme alla revisione regolare dell’indicazione Orapred deve essere intrapresa per ridurre al minimo le complicazioni e mantenere la dose Orapred al livello più basso accettabile. La co-somministrazione di bifosfonati ha dimostrato di ritardare il tasso di perdita ossea nei maschi trattati con corticosteroidi e nelle femmine in postmenopausa, e questi agenti sono raccomandati nella prevenzione e nel trattamento dell’osteoporosi indotta da corticosteroidi.

È stato riportato che dosi equivalenti basate sul peso producono maggiori concentrazioni plasmatiche di prednisolone totale e non legato e ridotta clearance renale e non renale in pazienti anziani rispetto alle popolazioni più giovani. Tuttavia, non è chiaro se le riduzioni del dosaggio sarebbero necessarie nei pazienti anziani, dal momento che queste alterazioni farmacocinetiche possono essere compensate da differenze legate all’età nella reattività degli organi bersaglio e/o dalla soppressione meno pronunciata del rilascio surrenale di cortisolo. Selezione della dose per un paziente anziano deve essere cauto, di solito a partire dalla fine bassa della gamma di dosaggio, che riflette la maggiore frequenza di diminuzione della funzione epatica, renale o cardiaca, e di malattia concomitante o altra terapia farmacologica.

Questo farmaco è noto per essere sostanzialmente escreto dal rene, e il rischio di reazioni tossiche a questo farmaco può essere maggiore nei pazienti con funzione renale compromessa. Poiché i pazienti anziani hanno più probabilità di avere una funzione renale ridotta, la cura deve essere presa nella selezione della dose, e può essere utile per monitorare la funzione renale.