Attraverso una nuova licenza, le innovazioni del laboratorio di Harvard nell’ingegneria del genoma potrebbero risolvere la carenza di organi per i trapianti

Di Caroline Perry, Ufficio dello sviluppo tecnologico

Negli ultimi anni, i ricercatori guidati da George Church, Ph.D, Robert Winthrop, professore di genetica alla Harvard Medical School (HMS) e membro di facoltà principale del Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering di Harvard, hanno fatto passi importanti verso l’ingegneria dei genomi dei maiali per rendere le loro cellule compatibili con il corpo umano. Un cuore sano per un paziente in disperato bisogno potrebbe un giorno venire da un maiale.

“È relativamente fattibile cambiare un gene in un maiale, ma cambiare molte decine – che è abbastanza chiaro è il minimo qui – beneficia di CRISPR”, ha detto Church. Lo xenotrapianto è “una delle poche” grandi sfide (tra loro, le unità genetiche e la de-estinzione, a suo parere) “che richiede davvero l'”oomph” di CRISPR.”

Per facilitare lo sviluppo di cellule, tessuti e organi sicuri ed efficaci per il futuro trapianto medico in pazienti umani, l’Ufficio di sviluppo tecnologico di Harvard ha ora concesso una licenza tecnologica alla startup biotecnologica di Cambridge eGenesis.

Co-fondata da Church e dall’ex dottorando di HMS Luhan Yang, Ph.D., nel 2015, eGenesis ha annunciato l’anno scorso di aver raccolto 38 milioni di dollari per portare avanti il suo lavoro di ricerca e sviluppo. Almeno otto ex membri del Church Lab – stagisti, dottorandi, postdoc e ricercatori in visita – hanno continuato le loro carriere scientifiche come dipendenti lì.

“Il Church Lab è ben noto per la sua incessante ricerca di risultati scientifici così ambiziosi da sembrare improbabili – e, infatti, il suo curriculum di successo”, ha detto Isaac Kohlberg, Chief Technology Development Officer di Harvard e Senior Associate Provost. “George merita un riconoscimento anche per la sua capacità di ispirare passione e coltivare una forte spinta imprenditoriale tra il suo team di ricerca di talento.”

La licenza di Harvard OTD copre un potente insieme di tecnologie di ingegneria del genoma sviluppate presso HMS e l’Istituto Wyss, compreso l’accesso alla proprietà intellettuale fondamentale relativa all’uso rivoluzionario del 2012 del laboratorio Church di CRISPR, guidato da Yang e Prashant Mali, Ph.D., per modificare i genomi delle cellule umane. Sono incluse anche le innovazioni successive che hanno permesso l’editing efficiente e accurato di numerosi geni simultaneamente. La licenza è esclusiva di eGenesis ma limitata al campo degli xenotrapianti.

Queste tecnologie potrebbero aiutare a portare tessuti e organi salvavita ai pazienti che ne hanno bisogno? L’Organ Procurement and Transplantation Network del Dipartimento della Salute e dei Servizi Umani degli Stati Uniti traccia le statistiche. Circa 114.000 persone negli Stati Uniti sono in lista d’attesa per un trapianto d’organo. Nella popolazione generale, solo tre persone su 1.000 muoiono in un modo che permetterebbe loro di donare i loro organi – se sono stati registrati come donatori. Nel frattempo, ogni giorno, 20 persone su quella lista d’attesa muoiono in attesa.

La prospettiva di usare organi viventi non umani, e le preoccupazioni sull’infettività degli agenti patogeni presenti nei tessuti o eventualmente formati in combinazione con materiale genetico umano, hanno spinto la Food and Drug Administration a pubblicare una guida dettagliata sulla ricerca e lo sviluppo degli xenotrapianti dalla metà degli anni ’90. Nei maiali, una preoccupazione primaria è stata che i retrovirus endogeni suini (PERV), filamenti di DNA potenzialmente patogeni nel genoma degli animali, potrebbero infettare i pazienti umani e alla fine causare malattie.

Ecco dove l’esperienza CRISPR del Church Lab ha permesso progressi significativi. Nel 2015, il laboratorio ha pubblicato importanti risultati su Science, dimostrando con successo l’uso dell’ingegneria genetica per eliminare tutti i 62 PERV nelle cellule suine. In una notizia successiva, Science l’ha definita “l’impresa di editing CRISPR più diffusa fino ad oggi.”

Il laboratorio Church è ben noto per la sua incessante ricerca di risultati scientifici così ambiziosi da sembrare improbabili – e, infatti, il suo curriculum di successo.

Nel 2017, con collaboratori di Harvard, altre università ed eGenesis, Church e Yang sono andati oltre. Pubblicando di nuovo su Science, hanno confermato per la prima volta i timori dei ricercatori precedenti: le cellule suine possono, infatti, trasmettere i PERV alle cellule umane, e quelle cellule umane possono condividerli con altre cellule umane non esposte. (È ancora sconosciuto in quali circostanze questi PERV potrebbero causare malattie). Nello stesso documento, hanno corretto il problema, annunciando l’embriogenesi e la nascita di 37 maiali privi di PERV.

“Prese insieme, queste innovazioni sono state sorprendenti”, ha detto Vivian Berlin, direttore del Business Development in OTD, che gestisce la strategia di commercializzazione per gran parte della proprietà intellettuale di Harvard nelle scienze della vita. “Questo era il fondamento di cui avevano bisogno, per convincere sia la comunità scientifica che la comunità degli investitori che lo xenotrapianto potrebbe diventare una realtà.”

“Dopo centinaia di test, questa è stata una pietra miliare critica per eGenesis – e l’intero campo – e ha rappresentato un passo fondamentale verso il trapianto di organi sicuri dai maiali,” ha detto Julie Sunderland, CEO ad interim di eGenesis. “Basandoci su questo studio, speriamo di continuare a far progredire la scienza e il potenziale di rendere lo xenotrapianto una procedura medica sicura e di routine.”

Non è, tuttavia, la fine della storia; rimane una sfida immunologica, che eGenesis dovrà affrontare. La possibilità che il corpo di un paziente rigetti completamente il tessuto trapiantato ha ostacolato molti tentativi precedenti di xenotrapianto nel corso della storia. Church ha detto che numerosi cambiamenti genetici devono essere raggiunti per rendere gli organi suini pienamente compatibili con i pazienti umani. Tra questi ci sono modifiche a diverse funzioni immunitarie, funzioni di coagulazione, complementi e zuccheri, così come il PERVs.

“Provare il trapianto diretto è fallito quasi immediatamente, in poche ore, perché c’è un enorme disadattamento nei carboidrati sulla superficie delle cellule, in particolare l’alfa-1-3-galattosio, e quindi questo è stato uno showtopper”, ha spiegato Church. “Quando si elimina quel gene, cosa che si può fare con i metodi convenzionali, si ottiene ancora un rigetto piuttosto veloce, perché ci sono un sacco di altri aspetti che sono incompatibili. Bisogna prendersi cura di ognuno di essi, e non si tratta solo di rimuovere delle cose – alcuni di essi devono essere umanizzati. C’è una grande quantità di sottigliezze coinvolte in modo da ottenere una normale embriogenesi suina ma non il rigetto”.”

“Mettere tutto insieme in un pacchetto è impegnativo”, ha aggiunto.

In breve, è la prossima grande sfida per CRISPR.