Il microbiota intestinale umano è una comunità complessa composta da una miriade di specie batteriche. L’alterazione dell’omeostasi nella piccola comunità microbica intestinale può portare a conseguenze cliniche significative, in particolare la piccola crescita batterica intestinale (SIBO); una situazione in cui i batteri sono presenti, non solo in numero maggiore, ma anche in una distribuzione più comunemente associata al colon. Classicamente, la SIBO è stata riconosciuta come una causa importante di maldigestione e malassorbimento; più recentemente, la SIBO è stata implicata in una varietà di scenari clinici che vanno dalla malattia non alcolica del fegato grasso alla diarrea inspiegabile e alla sindrome dell’intestino irritabile (IBS). Tradizionalmente, la SIBO è stata definita clinicamente sulla base di colture quantitative di aspirati digiunali con la presenza di più di 105 unità formanti colonie (ufc)/ml di aspirato digiunale prossimale considerato come diagnostico1. Questo approccio, a causa della sua natura invasiva e dei costi che ne derivano, è caduto in disuso e, nella pratica clinica, è stato sostituito da colture di aspirati duodenali ottenute tramite un endoscopio o, più comunemente, da test del respiro di idrogeno (HBT) eseguiti utilizzando substrati come lattulosio o glucosio. Nonostante la loro facilità di esecuzione e l’accettabilità da parte dei pazienti, gli HBT sono stati criticati sulla base di una notevole variabilità in termini di sensibilità e specificità, nonché per la loro incapacità di rilevare la crescita batterica nelle zone più lontane dell’intestino tenue e per la loro incapacità di rilevare la crescita da parte di batteri non produttori di H22,3. Attualmente, c’è una mancanza di consenso su come definire un test del respiro anormale con nessun accordo sulla durata ottimale di campionamento o il miglior livello di cut-off per definire un test positivo3. La mancanza di un “gold standard” accettato per la definizione clinica della SIBO, soprattutto, in uno scenario clinico non classico, rappresenta una grande sfida per il medico.

Nella gestione del paziente con SIBO l’attenzione dovrebbe essere rivolta in primo luogo all’individuazione e all’eliminazione, ove possibile, di qualsiasi causa sottostante e, in secondo luogo, alla correzione di qualsiasi carenza nutrizionale che ne derivi. In molte situazioni, purtroppo, una causa di fondo non può essere trovata o, se presente, invertita; per molti pazienti, quindi, la terapia si concentra sulla soppressione della SIBO in sé. Tradizionalmente, quest’ultimo approccio si è basato sull’uso di vari regimi antibiotici, tipicamente ad ampio spettro, con norfloxacina, tetraciclina, ciprofloxacina, metronidazolo e doxiciclina come scelte popolari3. Bisogna ammettere che le strategie antibiotiche nella SIBO, che si tratti di un corso una tantum, di un programma a rotazione o di una terapia continua, devono più all’empirismo che a una base di prove, poiché ci sono stati pochi studi di alta qualità di qualsiasi regime in questa condizione. Mentre studi più recenti che coinvolgono l’antibiotico scarsamente assorbito rifaximina hanno fornito maggiori indicazioni sul dosaggio ottimale e sulla durata del trattamento2,3, gli studi empirici sugli antibiotici ad ampio spettro rimangono la norma nel trattamento della SIBO. Non sorprende che, a causa della mancanza di un’adeguata base di prove, la scelta dell’antibiotico (o degli antibiotici), la loro dose e il programma di somministrazione, così come la durata della terapia, manchino tutti di standardizzazione. Inoltre, il trattamento a lungo termine con la maggior parte dei suddetti antibiotici ad ampio spettro può essere complicato dalla scarsa tolleranza del paziente (e, quindi, problemi di conformità), l’interruzione del microbiota commensale, diarrea associata all’antibiotico (compreso il rischio di malattia associata a Clostridium difficile), lo sviluppo di resistenza agli antibiotici e il potenziale di colonizzazione di rimbalzo una volta che l’antibiotico viene interrotto1,4.

Per tutte queste ragioni e data la loro capacità di ripopolare il microbiota, non deve sorprendere che ci sia stato un notevole interesse recente nell’uso di probiotici e prebiotici nella SIBO. I probiotici sono organismi viventi, tra cui batteri lattici e lieviti non patogeni, che forniscono benefici alla salute dell’ospite4. Sulla base di un considerevole volume di studi di laboratorio, è stata identificata una varietà di meccanismi in base ai quali tali benefici possono essere conferiti: competizione con gli agenti patogeni, produzione di batteriocine, inibizione della traslocazione batterica, miglioramento della funzione di barriera della mucosa, downregulation delle risposte infiammatorie, effetti metabolici, modulazione delle risposte motorie e sensoriali intestinali e segnalazione tra batteri luminali, l’epitelio intestinale e il sistema immunitario1,4. Sebbene gli studi di alta qualità sui probiotici in qualsiasi indicazione clinica rimangano limitati, sono stati descritti benefici con ceppi specifici in una serie di disturbi comuni come le malattie infiammatorie intestinali, la sindrome del colon irritabile e la diarrea associata agli antibiotici. Gli studi sui probiotici nella SIBO, tuttavia, sono stati limitati; tuttavia è stato fornito qualche incoraggiamento. Per esempio, Gabrielli e colleghi5 hanno fornito alcuni dati promettenti da uno studio sul Bacillus clausii che ha prodotto un tasso di normalizzazione dei test del respiro di idrogeno paragonabile a quello degli antibiotici. In un altro studio, seppur piccolo (N=12), sia il Lactobacillus casei che il L. acidophilus ceppi cerela si sono dimostrati efficaci nel trattamento della diarrea cronica legata alla sovracrescita batterica6; altri hanno mostrato efficacia in termini di beneficio sintomatico tra i pazienti con SIBO e distensione intestinale funzionale7. Questi e altri studi sono, tuttavia, difficili da confrontare a causa delle differenze nelle popolazioni di studio, nelle specie probiotiche e nei risultati clinici e l’interpretazione di tutti gli studi nel settore è ostacolata da numeri ridotti e da carenze nel disegno dello studio e nell’interpretazione.

Lo studio di Khalighi e colleghi8 in questo numero rappresenta una preziosa aggiunta alla letteratura e serve anche a fare nuova luce sul ruolo dei probiotici e prebiotici nel trattamento della SIBO. In questo studio, i pazienti con sintomi suggestivi di SIBO sono stati testati per la sua presenza utilizzando un HBT al lattulosio. Sono stati identificati trenta pazienti con un HBT positivo, tutti trattati per tre settimane con un antibiotico orale ad ampio spettro. Alla fine di questo periodo di trattamento sono stati randomizzati in quello che è stato descritto come un modo in doppio cieco in due gruppi, uno per ricevere una preparazione sinbiotica (Lactol; una formulazione proprietaria che ha combinato il probiotico Bacillus coagulans con prebiotici sotto forma di frutto-oligosaccaridi) per 15 giorni di ogni mese seguita da minociclina per i restanti 15 giorni e l’altro per ricevere minociclina per i primi 15 giorni di ogni mese senza alcun trattamento per i restanti 15 giorni; ogni gruppo è stato trattato e seguito per sei mesi. Alla fine dei sei mesi le valutazioni dell’HBT e dei sintomi sono state ripetute e paragonate al basale. Quelli del gruppo probiotico hanno notato una riduzione significativa del dolore, del gonfiore, dell’eruttazione e della diarrea rispetto al gruppo di controllo. Infatti, tutti quelli nel gruppo probiotico hanno riportato la completa risoluzione del dolore addominale in confronto a solo 7 di 15 nel gruppo di soli antibiotici. Altri sintomi valutati sono stati nausea, vomito e costipazione che sono stati migliorati in modo simile in entrambi i gruppi. Infine, l’HBT post-trattamento è stato notato essere negativo nel 93,3 per cento di quelli nel gruppo probiotico in confronto al 66,7 per cento nel gruppo di soli antibiotici; una differenza che, in contrasto con le risposte dei sintomi, non era significativamente diversa. Si potrebbe ipotizzare che questo possa essere stato un errore di tipo II.

Ci sono diversi aspetti nuovi in questo studio che lo rendono interessante: l’uso di un sinbiotico, la rotazione del sinbiotico con l’antibiotico e una lunga durata di follow-up. Empiricamente, nel tentativo di minimizzare l’esposizione agli antibiotici e contrastare l’impatto degli antibiotici ad ampio spettro sul microbioma commensale, i medici hanno seguito un corso di antibiotici con un probiotico; questo studio fornisce ora una solida base per questo approccio. È anche evidente che l’inclusione del sinbiotico ha aumentato l’impatto clinico dell’antibiotico e può aver aumentato la probabilità di eradicazione della SIBO. Inoltre, e in contrasto con molti studi precedenti, quello di Khalighi e colleghi8 ha coinvolto gruppi di studio ben assortiti ed era prospettico e randomizzato. Il doppio cieco dei gruppi potrebbe essere messo in discussione, tuttavia, poiché solo uno dei due gruppi ha ricevuto qualsiasi forma di trattamento nella seconda metà di ogni mese. Altre limitazioni includono una popolazione di studio relativamente piccola di soli 30 pazienti, l’apparente eterogeneità dei soggetti inclusi che presenta un po’ una sfida nell’applicazione di questo studio ad altre popolazioni e un affidamento sul test dell’idrogeno del respiro di lattulosio per diagnosticare la SIBO. Dato l’alto tasso di falsi positivi associato a questo test2, è possibile che alcuni dei pazienti non avessero effettivamente la SIBO all’inizio dello studio. La mancanza di informazioni dettagliate sugli antibiotici utilizzati nelle “tre settimane di terapia aggressiva con antibiotici ad ampio spettro” è anche problematica in quanto è teoricamente possibile che i risultati finali delle varie terapie di mantenimento riflettano l’efficacia del corso iniziale di tre settimane di antibiotici e non i successivi sei mesi di minociclina da sola o in combinazione con il sinbiotico; un test del respiro alla fine del periodo iniziale di tre settimane avrebbe aiutato a risolvere questo problema, così come informazioni sui regimi antibiotici esatti utilizzati.

Nonostante queste carenze, lo studio di Khalighi et al8 ha dimostrato, non solo il miglioramento, ma la risoluzione dei sintomi gastrointestinali clinicamente rilevanti di SIBO con un regime che incorporato un prodotto synbiotico. Questo, per la prima volta, rafforza l’approccio empirico di seguire la terapia antibiotica con un probiotico, prebiotico o sinbiotico nel trattamento di pazienti con, o sospettati di avere, SIBO9. Anche se questo era uno studio pilota, ma come tale indica la strada verso studi più grandi e definitivi, che potrebbero includere ulteriori marcatori oggettivi dell’impatto della SIBO. Biomarcatori di infiammazione, come la velocità di sedimentazione eritrocitaria (VES), la proteina C-reattiva (CRP) o la calprotectina fecale, della funzione di barriera intestinale come le misure di permeabilità, o una valutazione diretta dell’impatto delle varie terapie sul microbiota intestinale sarebbe di interesse e potrebbe integrare i dati piuttosto soggettivi derivati da questionari che possono anche essere soggetti a bias di richiamo. Inoltre, sarebbe interessante e clinicamente importante definire il rischio relativo, tra le varie strategie di trattamento, di colonizzazione di rimbalzo o di recidiva dei sintomi alla fine del periodo di trattamento.

Dati i vari potenziali effetti avversi associati all’uso di antibiotici e a cicli prolungati di antibiotici, in particolare, la definizione di un ruolo terapeutico (nella terapia iniziale, nel mantenimento dell’eradicazione/soppressione della SIBO, o nella prevenzione degli effetti indesiderati degli antibiotici) per probiotici e prebiotici nella SIBO rappresenterebbe un importante passo avanti.