Commento

Il significato del recente studio di Glauser et al. del Childhood Absence Epilepsy Study Group (1) può essere meglio apprezzato nel suo contesto storico. “Assenza” come termine per descrivere le crisi è stato introdotto da Poupart nel 1705 ed è stato successivamente seguito dai termini “petit mal” nel 1838 e “pyknolepsy” nel 1916 (2). Adie (1924) ha il merito di aver introdotto quest’ultimo termine nella letteratura inglese (3). Non era una questione banale, perché la parola derivata dal greco denota qualcosa che è “densamente imballato”. Così, la definizione di epilessia da pyknolepsy si estende oltre il tipo di crisi discreta (assenza) e implica direttamente la frequenza degli eventi. La descrizione fornita da Adie (con opportuna attribuzione agli autori precedenti) contiene gli elementi di quella che sarebbe diventata la sindrome dell’epilessia di assenza infantile (CAE). La semiologia degli eventi è descritta come “un’inibizione dei processi psichici superiori che dura da 5-10 secondi…. Il bambino sta seduto o in piedi con gli arti rilassati, fissando vacuamente davanti a sé, i bulbi oculari possono rotolare verso l’alto, le palpebre possono tremolare, ma non ci sono movimenti convulsivi, e la coscienza non è mai completamente persa. Dopo l’attacco il bambino sta subito bene, e continua il suo gioco interrotto o il suo compito come se nulla fosse accaduto”(3) Le caratteristiche chiave descritte includono: età di presentazione tra i 4 e i 10 anni, frequenza da 6 a 100 crisi al giorno, refrattarietà ai trattamenti disponibili al momento e risoluzione completa con cognizione normale nel contesto di un bambino precedentemente normale. Il prossimo grande progresso arrivò nel 1935 con il lavoro pionieristico di Gibbs et al., che riportarono che la semiologia della pignoleria era correlata con un modello di onde spike a 3 Hz, generalizzato sull’elettroencefalogramma di recente sviluppo (4). Così, la costellazione di caratteristiche per la CAE è stata definita e comprendeva la semiologia, la frequenza delle crisi, l’età di insorgenza, la prognosi e il correlato EEG.

Nonostante la natura benigna percepita della sindrome, la necessità di fornire ai bambini un sollievo sintomatico durante la fase attiva della loro epilessia e la realtà che non tutti i bambini smettono spontaneamente di avere crisi ha portato all’uso di farmaci antiepilettici disponibili (AEDs). Il fiorente campo della chimica medicinale ha identificato un certo numero di composti eterociclici con proprietà antiepilettiche, compresi due, fenobarbital e trimetadione, che avevano una certa efficacia contro le crisi di assenza. La ricerca di agenti più efficaci con profili di effetti avversi più tollerabili ha portato alla sintesi della metilfenil succinimide nel 1951 (5), seguita dall’etosuccimide (ESM; inizialmente riportata con il suo numero di laboratorio, PM 671) nel 1958 da Zimmerman e Burgemeister (6). In quel rapporto iniziale di ESM, sono stati osservati 109 bambini con petit mal, la maggior parte dei quali aveva fallito con i farmaci precedenti. Questo ricorda la maggior parte degli attuali studi AED, in cui vengono arruolati i pazienti che sono refrattari agli AED attualmente esistenti. Il disegno dello studio era retrospettivo, non randomizzato o in cieco. Gli autori hanno cercato di ottenere un EEG diagnostico, ma non poteva farlo in tutti i casi e utilizzato la frequenza delle crisi (presumibilmente segnalato dalla famiglia) come la linea di base di nuovo che l’efficacia sarebbe stata confrontata. La completa libertà dalle crisi per l’intera popolazione è stata riportata come 42% durante una durata media del trattamento di 44 settimane (range, 12-96 settimane). Un altro 24% ha raggiunto l’80-99% di riduzione delle crisi. La popolazione dello studio è stata poi segregata in coloro che avevano un petit mal puro (pinnolessia); petit mal misto, che includeva movimenti motori minori; e petit mal combinato con altri tipi di crisi, in particolare grand mal. È stato riportato che il 61% del gruppo di persone affette da piccolissimi disturbi aveva un controllo completo, mentre quelli con petit mal misto e/o crisi psicomotorie avevano tassi di controllo completo nel range 21-40%. È interessante notare che la combinazione di crisi petit mal e grand mal puri aveva un tasso di assenza di crisi del 59%. Questo dimostra l’importanza della specificazione precisa dei tipi di crisi per quanto riguarda i risultati della sperimentazione AED.

In parallelo con il riconoscimento dei tipi di crisi multiple associate con epilessia di assenza è stato l’apprezzamento del ruolo dell’EEG nella sua diagnosi. La questione della durata dei burst di onde spike necessaria per avere un correlato clinico è stata risolta da Holmes et al. (7) in uno studio che ha dimostrato che l’80% degli individui aveva tempi di reazione ritardati a 0,5 secondi dopo una scarica. Inoltre, è stato dimostrato che le crisi provate dall’EEG erano comunemente mancate dalla sola osservazione clinica (8, 9).

Il MES era il farmaco principale per i bambini con crisi di assenza fino al 1974, quando il relativamente nuovo AED, l’acido valproico, è stato segnalato per aver portato al 100% il controllo delle crisi in 12 di 17 individui che avevano crisi caratterizzate da assenze con o senza automatismi e che avevano un EEG che rivelava un modello di onde spike (10). Questo ha portato a una serie di rapporti che confrontavano la MES con l’acido valproico (VPA) (11-13). Nel 1982 Callaghan et al. (11) hanno descritto uno studio in cui i pazienti con tipica epilessia da assenza (la definizione precisa non è stata fornita), senza altri tipi di crisi, e con un EEG con onde di picco a 3 Hz sono stati randomizzati in modo prospettico per ricevere uno dei due farmaci. Quattordici pazienti sono stati assegnati a ciascun gruppo, tutti tranne cinque dei quali avevano 6 ore di registrazione EEG prima del trattamento e ogni 6 mesi dopo l’inizio del trattamento. Le dosi dei farmaci sono state titolate in base alle segnalazioni di recrudescenza delle crisi da parte delle famiglie. Il controllo completo è stato definito da nessuna segnalazione di crisi e nessuna evidenza di crisi su video EEG durante un periodo di 6 mesi, anche se i dettagli non sono stati forniti per quanto riguarda il verificarsi di eventuali scariche epilettiformi. Gli effetti avversi hanno incluso pancreatite e obesità in un paziente ciascuno associato a VPA e sonnolenza in un paziente su ESM. Il controllo completo è stato raggiunto in otto pazienti con MES e in sei con VPA. Anche se i numeri erano piccoli, questo studio ha dimostrato l’equivalenza relativa dei due farmaci in una popolazione omogenea di bambini con l’uso di entrambe le misure cliniche ed EEG. Da notare che il tasso di assenza di crisi non era del 100% come descritto da Adie (3).

Negli anni ’90, una serie di rapporti (14-16) ha indicato che la lamotrigina (LTG) era anche un agente efficace nel trattamento delle epilessie di assenza. Questo nuovo AED aveva i vantaggi di un basso profilo di effetti avversi e di un’efficacia contro le crisi tonico-cloniche generalizzate che talvolta accompagnano la CAE. Uno studio randomizzato, in aperto, ha confrontato LTG con VPA (17). La popolazione dello studio comprendeva bambini di età compresa tra i 3 e i 13 anni che avevano uno sviluppo normale e che erano stati diagnosticati di recente con crisi di assenza tipiche che erano correlate a onde di picco generalizzate che si verificavano nell’intervallo di frequenza da 2,5 a 4 Hz, che si verificavano spontaneamente o indotte dall’iperventilazione. Un totale di 38 bambini sono stati randomizzati a uno dei due gruppi, e le dosi dei farmaci sono stati aumentati fino a quando gli effetti avversi sono stati notati o dosi massime di milligrammi per chilogrammo di ciascuno sono stati raggiunti. L’esito è stato misurato dal rapporto di ricorrenza delle crisi e dalla presenza di assenze presenti sul video EEG. Anche se circa uguali proporzioni dei gruppi VPA e LTG erano liberi da crisi a 1 anno (68.4% e 52.6%, rispettivamente), gli autori notano l’effetto ritardato del LTG, perché le percentuali di controllo delle crisi erano 63.1% e 36.8% per VPA e LTG, rispettivamente, a 3 mesi, in parte riflettendo la titolazione lenta richiesta di lamotrigina. Gli effetti avversi sono stati notati in circa il 10% del gruppo VPA e nel 32% del gruppo LTG; nessuno ha causato il ritiro dallo studio.

Anche se ulteriori AED, tra cui gabapentin (18), levetiracetam (19), zonisamide (20), topiramato (21), e stiripentolo (22) sono stati riportati in studi non controllati per avere efficacia contro le crisi di assenza, ESM, VPA, e LTG sono rimasti le opzioni di trattamento più comunemente considerate per CAE. Come si può quindi prendere una decisione informata su quale farmaco sia ottimale per i nostri pazienti? Le linee guida di trattamento basate sull’evidenza della International League Against Epilepsy (23), utilizzando criteri definiti per la qualità delle prove e delle raccomandazioni, indicavano che ESM, VPA e LTG potevano essere usati come terapia di prima linea per l’epilessia da assenza nell’infanzia, perché non c’erano dati certi per determinare quale di questi fosse il farmaco di scelta. I gruppi di consenso di esperti hanno raggiunto raccomandazioni leggermente diverse, con ESM (24) selezionato dagli epilettologi americani come primo AED per la CAE, mentre i colleghi europei preferiscono VPA (25). Recenti revisioni accademiche presentano lo stato attuale delle cose. In primo luogo hanno considerato studi clinici randomizzati sul trattamento delle crisi tipiche di assenza (26) e hanno concluso che non hanno trovato “nessuna prova affidabile per informare la pratica clinica”. Il disegno di ulteriori studi dovrebbe essere pragmatico e confrontare un farmaco con un altro”. Il secondo articolo (27) ha considerato tutti i farmaci disponibili per l’epilessia da assenza e ha concluso che “hanno trovato che un confronto diretto di farmaci una sfida a causa delle diverse popolazioni di studio, diversi disegni di studio, e il numero relativamente piccolo di pazienti inclusi negli studi e case report.” Hanno inoltre commentato che la selezione AED dovrebbe essere informato da profili di effetti avversi e che, in assenza di prove di alta qualità, “ESM, VPA e LTG sono efficaci nel trattamento delle crisi di assenza.”

È in questo contesto che questo studio di Glauser et al. (1) dovrebbe essere considerato. Un totale di 453 bambini sono stati reclutati da 32 siti negli Stati Uniti. Sono stati utilizzati rigorosi criteri di inclusione ed esclusione (descritti in dettaglio), tra cui i seguenti: una diagnosi di CAE utilizzando i criteri della International League Against Epilepsy, scariche sincrone bilaterali di onde spike (2,7-5 Hz) che si sono verificate su uno sfondo normale, e la registrazione di almeno una crisi elettroclinica della durata di 3 secondi o più su un video EEG di 1 ora. Criteri aggiuntivi riguardavano le dimensioni del corpo e le normali analisi chimiche del siero. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale ai gruppi ESM, VPA e LTG in numero approssimativamente uguale. Gli investigatori, i pazienti e gli assistenti erano in cieco rispetto ai farmaci dello studio. La valutazione neuropsicologica eseguita non più tardi di 7 giorni dopo l’inizio dello studio includeva il Connors Continuous Performance Test (CCPT), la valutazione neuropsicologica standardizzata in più domini, il comportamento e la qualità della vita. La dose di ogni farmaco è stata aumentata empiricamente sulla base del verificarsi di crisi e la mancanza di effetti avversi. I massimali di dosaggio erano basati sul peso corporeo (60 mg/kg/d ESM; 60 mg/kg/d VPA, 12 mg/kg/LTG). I criteri chiaramente definiti per il fallimento del trattamento includevano quanto segue: crisi cliniche e/o elettrografiche alla settimana 16 o 20, una o più crisi tonico-cloniche generalizzate e tossicità chimiche (per esempio, trombocitopenia) e cliniche multiple (per esempio, pancreatite). Le misure di esito primario (libertà dal fallimento del trattamento) a 16 settimane per ogni AED erano le seguenti: ESM, 53%; VPA, 58%; e LTG, 29%. Quindi, ESM e VPA non erano significativamente diversi, ed entrambi erano superiori a LTG. La misura di risultato secondaria (disfunzione attenzionale) ha rivelato che VPA era più comunemente associata a problemi attenzionali come misurato dal CCPT quando confrontato con ESM a tassi del 49% e 33%, rispettivamente. Questo è uno studio esemplare per quanto riguarda il suo disegno di studio prospettico, in doppio cieco, randomizzato; criteri rigorosi per l’inclusione/esclusione dei soggetti; utilizzo di EEG per determinare la libertà di crisi; e criteri chiaramente definiti per il fallimento del trattamento. Lo studio è forse unico nell’utilizzare l’efficacia AED (controllo delle convulsioni e tossicità neuropsicologica) come mezzo per determinare la terapia ottimale.

I principali difetti di questo studio sono stati descritti in recenti recensioni (28, 29) e includono i seguenti: breve durata dello studio (20 settimane), incertezza per quanto riguarda il significato clinico del cambiamento nell’indice CCPT e l’alta titolazione della dose VPA richiesto, se clinicamente tollerabile. Queste preoccupazioni sono importanti e si spera che saranno affrontate dal follow-up a lungo termine della coorte di studio. Inoltre, possiamo anche conoscere i predittori clinici ed elettrofisiologici della continuazione dell’assenza e l’emergere di crisi tonico-cloniche generalizzate. Siero è stato raccolto per determinare le concentrazioni di AED, così forse biomarcatori genomici di efficacia, effetti avversi e risultati a lungo termine sarà anche imminente.