Discussione

L’ipertiroidismo colpisce il sistema cardiovascolare in diversi e complessi modi.1 Questi effetti sono mediati dall’induzione dei recettori nucleari tiroidei con conseguente trascrizione genica o dall’effetto diretto dell’ormone sui componenti cellulari extranucleari.2 Questi portano agli effetti combinati di una maggiore contrattilità, migliore rilassamento diastolico e diminuzione della resistenza periferica creando uno stato di alta portata cardiaca (CO). Nello stato di riposo, questo permette ai pazienti ipertiroidei di compensare la domanda metabolica anormalmente aumentata attraverso un aumento della CO. Tuttavia, durante gli stati di stress, ad esempio l’esercizio fisico, non si riesce ad aumentare ulteriormente la CO per soddisfare l’aumento della domanda metabolica indotto dall’esercizio, un fenomeno noto come riserva contrattile ridotta.3 Le manifestazioni dei sintomi dell’insufficienza cardiaca (HF) in un contesto di elevata CO sono state attribuite alla diminuzione della riserva contrattile associata all’ipertiroidismo.4 Questo è stato comunemente identificato come HF ad “alta potenza”. Molti hanno sostenuto che il termine è impreciso,5 in quanto la CO rimane elevata sia durante gli stati di riposo che di stress e lo scompenso è funzionale, cioè non è associato al cedimento o alla cessazione dello stato di alta potenza.4 Inoltre, anche se meno comune, l’ipertiroidismo grave prolungato può portare alla FC con ridotta CO. La causa dell’insufficienza a bassa gittata nei pazienti ipertiroidei è probabilmente multifattoriale.5 Tra le cause c’è la tachicardia persistente nei pazienti ipertiroidei mal controllati che causa la dilatazione ventricolare e l’insufficienza sistolica biventricolare.6 Altri fattori di rischio includono ipertensione preesistente, valvolare e cardiopatia ischemica.7 Inoltre, l’aumento patologico del carico di lavoro cardiaco negli stati ipertiroidei può occasionalmente superare la capacità di compensazione della vasodilatazione coronarica e indurre episodi di ischemia e conseguente disfunzione sistolica.8

La crisi tireotossica o tempesta tiroidea è una forma grave di ipertiroidismo e una rara emergenza endocrinologica con un tasso di mortalità dal 10% al 30%.9 La fisiopatologia associata è complessa e comprende una risposta amplificata alla T3 e un brusco aumento dei livelli di ormone libero attribuito a una diminuzione della capacità di trasporto delle proteine.10 Il trattamento è multimodale e comprende assistenza medica, chirurgica e di supporto.9 I principali capisaldi della terapia medica includono la diminuzione dei livelli di T3 circolanti nel sangue e l’inibizione degli effetti periferici dell’ormone attraverso il blocco β-adrenergico.9

L’ipertiroidismo induce uno stato iperadrenergico caratterizzato da un’esagerata sensibilità alle catecolamine circolanti.2 Ciò si ottiene grazie alla capacità dell’ormone di aumentare la densità dei recettori β-adrenergici attraverso la formazione amplificata e la ridotta degradazione.11 Nel tentativo di impedire questo stato iperadrenergico, i β-bloccanti non cardio-selettivi (NCBB) sono stati ampiamente utilizzati come standard di terapia sia nelle crisi tireotossiche che nell’ipertiroidismo non complicato.12 Il propranololo è stato un NCBB preferito per il suo effetto aggiuntivo di bloccare la conversione periferica di T4 inattivo alla forma attiva T3.9 Il nostro caso dimostra un tipico scenario clinico in cui il propranololo è stato somministrato nel trattamento della tempesta tiroidea, ma un risultato avverso non comune: insufficienza circolatoria da shock cardiogeno che ha garantito il supporto vasopressore e inotropo. Il nostro paziente presentato ha subito un grave calo della MAP poco dopo la somministrazione di propranololo IV. TTE fatto dopo lo scompenso ha rivelato una bassa frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) del 10% al 15%, che era una diminuzione da un LVEF precedentemente noto del 25% al 30% visto su TTE fatto 2 mesi prima. L’associazione temporale tra la somministrazione di propranololo per via endovenosa e il grave calo della MAP e della LVEF ci ha portato a concludere che fosse la causa o almeno il fattore scatenante dello scompenso emodinamico e dello shock cardiogeno. Attraverso una ricerca sistematica della letteratura di 2 database (PubMed ed Embase), abbiamo assegnato 9 rapporti pubblicati (7 articoli full-text e 2 abstract di conferenze) di casi simili di collasso cardiovascolare indotto da β-bloccanti in pazienti con tempesta tiroidea (Tabella 1).

È ben dimostrato che nei pazienti con ipertiroidismo, l’aumento della FC, della contrattilità e della CO sono il risultato dell’effetto diretto della T3 e in misura minore dello stato iperadrenergico indotto dalla tiroide.2 Questo spiega perché nella maggior parte dei pazienti con ipertiroidismo e crisi tiroidea senza HF, la terapia con β-bloccanti porta sollievo sintomatico ma non provoca una diminuzione significativa della CO.13 Al contrario, si suggerisce che nei pazienti con ipertiroidismo e insufficienza cardiaca a bassa potenza, lo stato iperadrenergico indotto dalla tiroide svolge un ruolo compensatorio nel mantenimento della CO. La somministrazione di β-bloccante in questa circostanza può arrestare questo meccanismo di compensazione e causare una significativa caduta di CO e conseguente instabilità emodinamica.14 Questo è supportato da tutti i casi pubblicati tranne uno15 (Tabella 1), in cui i pazienti avevano prove cliniche o ecocardiografiche di HF quando si presentano con crisi tiroidea. Il nostro paziente aveva una bassa LVEF del 35% e ciò era in parallelo con la maggior parte dei casi pubblicati. Nel caso riportato da Dalan et al,15 non vi era alcuna evidenza clinica di HF alla presentazione, eppure il paziente ha sviluppato un arresto cardiaco poco dopo la somministrazione di propranololo. Questo solleva la preoccupazione che i pazienti con ipertiroidismo possono ospitare cardiomiopatia subclinica, che può anche metterli ad alto rischio della sensibilità esagerata al β-blocco e conseguente instabilità emodinamica. Inoltre, l’upregulation della densità del recettore β-adrenergico a causa dell’effetto di T311 potrebbe anche aver contribuito alla risposta esagerata al blocco β-adrenergico evidenziato da grave ipotensione dopo la somministrazione di propranololo. È anche interessante notare che nel nostro caso e 2 dei casi riportati,16,17 l’instabilità emodinamica risultante è stato accompagnato da tachicardia incontrollata, che ha giustificato la continuazione della terapia β-bloccante. Nel caso di Vijayakumar et al,17 la cessazione della terapia con propranololo è stata accompagnata da una fibrillazione atriale persistente e da una tachicardia incontrollata che è stata complicata da un’ischemia acuta degli arti secondaria a tromboembolia. Questo ha reso necessario l’inizio di esmololo, un NCBB ad azione ultra-corta per il controllo dell’HR. Nel caso riportato da Yamashita et al,16 il bisporolo è stato interrotto dopo l’episodio ipotensivo ed è stata iniziata l’infusione IV di cloridrato di landiolo per il controllo dell’HR. Il cloridrato di landiolo è un β-bloccante cardioselettivo ad azione ultracorta con un’emivita di 4 minuti (simile a quella dell’esmololo).18 In entrambi i casi, le dosi di β-bloccanti ad azione ultracorta sono state attentamente titolate in base alla frequenza cardiaca dei pazienti e hanno portato al controllo della frequenza senza ipotensione. Questi casi dimostrano che la cessazione completa della terapia con β-bloccanti può non essere possibile nei pazienti ipertiroidei a causa della tachicardia incontrollata. Gli agenti ad azione ultracorta possono essere vantaggiosi rispetto ai NCBB ad azione lunga, per esempio, il propranololo, e forse un’alternativa ragionevole nei pazienti ipertiroidei e nella malattia tireocardiaca sottostante. Ciò è dovuto alla loro breve emivita, che consente una più facile titolazione della dose e una rapida cessazione dell’effetto β-bloccante dopo l’interruzione della terapia,19 che può essere necessaria in caso di collasso circolatorio.

Crediamo che un’elevata consapevolezza di questo potenziale effetto avverso sia fondamentale perché l’uso di NCBB nel trattamento delle crisi tiroidee è lo standard di cura. La cautela nell’uso in pazienti con sottostante malattia tireocardiaca può prevenire eventi avversi pericolosi per la vita. L’osservazione dei sintomi e dei segni di HF e lo screening per la cardiomiopatia subclinica usando la TTE forse è un approccio ragionevole per identificare quelli a rischio di collasso circolatorio indotto da β-bloccanti. L’uso di un BB facilmente titolabile con un monitoraggio emodinamico ravvicinato e l’interruzione rapida quando appropriato può essere un’alternativa più sicura per gli agenti β-bloccanti a lunga durata d’azione ampiamente usati.