Introduzione

La pandemia della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) causata dall’infezione da coronavirus della sindrome respiratoria acuta grave 2 (SARS-CoV-2) ha portato a >11.8 milioni di casi confermati con >545 000 morti in tutto il mondo entro il 9 luglio 2020.1 I pazienti con condizioni cardiovascolari preesistenti sono particolarmente a rischio e hanno una prognosi infausta.2 Poiché l’ACE2 (enzima di conversione dell’angiotensina 2) – il recettore di legame e di internalizzazione della SARS-COV23 – è altamente espresso nel polmone, nel cuore e nel sistema cardiovascolare, il cuore è un organo bersaglio suscettibile di lesioni virali e immunomediate.2,4,5 I dati emergenti suggeriscono che il danno cardiaco, manifestato dall’elevazione dei biomarcatori cardiaci, è rilevato in una parte considerevole dei pazienti COVID-19 ed è associato a esiti avversi e a un aumento della mortalità.6,7 Tuttavia, quanto siano utili i biomarcatori cardiaci nella prognosi della COVID-19 e come utilizzare questi marcatori non sono stati ben definiti. Questo studio mira a stabilire il ruolo dei biomarcatori di lesioni cardiache specifiche o di stress e la loro precisa associazione con la mortalità COVID-19, a determinare il loro uso nella valutazione prognostica del rischio di morte e a delineare la relazione dell’aumento dei biomarcatori cardiaci con altri marcatori infiammatori in pazienti con diagnosi di COVID-19.

Metodi

Dati, materiali e dichiarazione di divulgazione del codice

I dati che supportano i risultati di questo studio sono disponibili dall’autore corrispondente su richiesta ragionevole.

Disegno dello studio e partecipanti

Questo studio di coorte multicentrico retrospettivo ha arruolato pazienti con diagnosi di COVID-19 e ammessi in 9 ospedali della provincia di Hubei, Cina, dal 31 dicembre 2019 al 4 marzo 2020. La diagnosi di COVID-19 è stata confermata da almeno uno o entrambi i criteri delle manifestazioni della tomografia computerizzata del torace e della reazione a catena della polimerasi con trascrizione inversa secondo il New Coronavirus Pneumonia Prevention and Control Program (quinta edizione) pubblicato dalla National Health Commission of China e la guida provvisoria dell’Organizzazione Mondiale della Sanità.8,9 Il disegno e le procedure dello studio sono stati approvati dai comitati etici centrali e tutti gli ospedali collaboratori hanno approvato il protocollo dello studio dai comitati etici locali o accettato l’approvazione del comitato etico centrale. Il consenso informato individuale del paziente è stato rinunciato da ciascun comitato etico degli ospedali partecipanti.

Per l’analisi riguardante le associazioni tra l’aumento dei marcatori di lesione cardiaca e il rischio di morte per tutte le cause della COVID-19, i pazienti con diagnosi di COVID-19 e con disponibilità di troponina cardiaca ad alta sensibilità I (hs-cTnI) o CK (creatina fosfochinasi)-MB all’ammissione sono stati arruolati in questo studio. I partecipanti di età <18 o >75 anni, senza cartelle cliniche elettroniche complete a causa del trasferimento, o in gravidanza sono stati esclusi dallo studio. L’end point primario era la mortalità per tutte le cause a 28 giorni, e il momento dell’ammissione in ospedale è stato concepito come giorno 0. L’aumento dei livelli sierici dei marcatori miocardici e di altri marcatori biochimici è stato definito come superiore al limite superiore della norma (ULN) secondo i criteri dell’ospedale locale. Lo stato di lesione cardiaca è stato definito come un livello sierico di hs-cTnI o CK-MB sopra l’ULN. A causa delle variazioni degli strumenti d’esame, delle tecniche di laboratorio e dei reggenti, sono stati applicati ULN diversi in diversi siti ospedalieri. Per garantire l’accuratezza e l’applicabilità su larga scala, i livelli dei biomarcatori di lesioni cardiache sono stati normalizzati e analizzati come valori relativi ai loro ULN locali.

Raccolta dei dati

Le informazioni demografiche, le comorbidità preesistenti, le caratteristiche cliniche, i dati radiologici della tomografia computerizzata del torace, i dati di laboratorio e gli esiti clinici sono stati raccolti dai dati della cartella clinica elettronica. Sono state analizzate le caratteristiche cliniche tra cui frequenza cardiaca, frequenza del respiro, febbre, tosse e dispnea al momento dell’ammissione. Le misure di laboratorio tra cui la conta dei neutrofili, la CRP (proteina C-reattiva), i biomarcatori cardiaci (hs-cTnI, CK-MB, NT-proBNP o BNP, MYO, e CK), e la citochina infiammatoria IL (interleuchina)-6 all’ammissione e durante il ricovero sono stati estratti e analizzati. Lo stato delle lesioni polmonari unilaterali e bilaterali è stato ottenuto dalle immagini della tomografia computerizzata. Gli identificatori personali dei partecipanti inclusi sono stati resi anonimi e sostituiti dall’ID dello studio prima della raccolta dei dati. Tutti i dati clinici sono stati rivisti e verificati individualmente da un team di medici esperti in cieco all’identificazione del paziente.

Analisi statistica

I dati di questo studio sono stati analizzati utilizzando R-3.6.3 (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria) e SPSS Statistics (versione 23.0; IBM, Armonk, NY). La distribuzione dei livelli di marker miocardici (normalizzati all’ULN) per età e sesso è stata visualizzata utilizzando la stima della densità del kernel. Il cambiamento dinamico dei livelli dei marcatori miocardici nelle proporzioni cumulative dei pazienti è stato creato e lisciato mediante regressione pesata localmente e scatterplot di smoothing. I punteggi del criterio di informazione di Akaike e i valori P sono stati calcolati dall’analisi di regressione logistica univariata per stimare le associazioni delle variabili con la morte per tutte le cause a 28 giorni di COVID-19 e sono stati esaminati dall’analisi di Cox multivariata per valutare la qualità del modello. Un’analisi del modello di Cox a effetti misti è stata condotta per determinare l’associazione tra i livelli di marker miocardici al basale e il rischio del punto finale primario di COVID-19, trattando il sito come un effetto casuale. Gli hazard ratio (HR) e l’intervallo di confidenza (CI) al 95% sono stati calcolati nel modello a effetti misti. L’aggiustamento multivariabile ha incluso l’età, il sesso e le condizioni comorbide preesistenti (diabete mellito, ipertensione, malattia coronarica e malattia cerebrovascolare). Il metodo Kaplan-Meier è stato applicato per confrontare la sopravvivenza cumulativa tra i partecipanti con livelli di marcatori miocardici normali o aumentati e tra quelli con livelli di marcatori miocardici inferiori o superiori ai cutoff. L’analisi delle caratteristiche operative del ricevitore è stata condotta per valutare le prestazioni complessive dei livelli aumentati dei parametri di lesione miocardica per l’identificazione del rischio di mortalità nei pazienti con COVID-19. L’area sotto la curva caratteristica operativa del ricevitore (AUC) è stata calcolata per valutare le prestazioni di ogni livello di marcatore. Un errore α su 2 lati <0,05 è stato considerato statisticamente significativo.

Risultati

Partecipanti e caratteristiche cliniche

In questo studio sono stati reclutati inizialmente 7106 partecipanti con diagnosi di COVID-19 ammessi in 9 ospedali della provincia di Hubei, Cina. Di questi, 277 casi sono stati esclusi a causa di cartelle cliniche elettroniche incomplete durante il trasferimento interospedaliero, 767 pazienti sono stati esclusi a causa della limitazione di età del disegno dello studio (>75 o <18 anni), e 29 casi sono stati esclusi a causa della gravidanza. Nei pazienti rimanenti, 3219 partecipanti avevano misurato i livelli di CK-MB o hs-cTnI, mentre 2814 casi non lo erano. I sintomi clinici, le comorbilità di base, i dati di laboratorio e gli esiti di questi pazienti sono riportati nella tabella 1 e nella tabella S1 nel supplemento dati. Rispetto ai pazienti senza misurazione del biomarcatore di lesione cardiaca, i pazienti con valori del biomarcatore erano più vecchi (età mediana, 57 contro 54 anni) e avevano percentuali più alte di comorbidità preesistenti e sintomi più gravi (Tabelle S1 e S2). Le frequenze di aumento di hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP (BNP o NT-proBNP), CK e MYO erano rispettivamente 6,5%, 5,1%, 12,9%, 12,1% e 12,0% all’ammissione tra i pazienti con valori di biomarcatori cardiaci disponibili. I valori esatti e gli intervalli normali degli esami di laboratorio nei pazienti con e senza misurazioni dei biomarcatori miocardici sono riportati nelle tabelle S2 e S3.

La distribuzione dei profili dei biomarcatori miocardici specifici per età e sesso rispetto a quelli di ULN alla presentazione sono stati analizzati e presentati come diagrammi di densità del kernel (Figura S1). Le fasce di età sono state divise in 18-44, 45-59 e 60-75 anni. Le distribuzioni di CK-MB, CK e MYO hanno mostrato livelli più alti negli uomini che nelle donne in tutte e 3 le fasce d’età, mentre hs-cTnI e (NT-pro)BNP avevano distribuzioni comparabili tra pazienti maschi e femmine al momento dell’ammissione.

Associazione dei biomarcatori cardiaci con la mortalità a 28 giorni di COVID-19

Per valutare le associazioni tra gli esiti di COVID-19 e le covariate, compresi i marcatori di lesioni cardiache, abbiamo eseguito un’analisi di regressione logistica univariata in cui sono stati calcolati il criterio di informazione di Akaike e i valori P. In particolare, tutti e 5 i biomarcatori miocardici (hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK e MYO) erano significativamente associati alla morte per tutte le cause a 28 giorni della COVID-19 (tabella S4).

Per valutare l’associazione di ogni aumento del marcatore miocardico al di sopra dell’ULN definito dal laboratorio con l’end point primario della mortalità per tutte le cause a 28 giorni dall’ammissione, abbiamo condotto un’analisi con modello Cox a effetti misti usando il sito dell’ospedale del paziente come effetto casuale. Gli aggiustamenti multivariabili hanno incluso età, sesso e comorbidità coesistenti (ipertensione, diabete mellito, malattia coronarica e malattia cerebrovascolare). Gli HR aggiustati per le associazioni di mortalità a 28 giorni per tutte le cause di COVID-19 con hs-cTnI, CK-MB, NT-proBNP, CK e MYO anormalmente elevati sono stati mostrati nella tabella 2, con il 95% CI. L’elevazione di hs-cTnI ha mostrato il più alto HR aggiustato di 7,12 (P<0,001), seguito da (NT-pro)BNP di 5,11 (P<0,001), CK-MB di 4,86 (P<0,001), e MYO di 4,50 (P<0,001). Il CK totale – un biomarcatore cardiaco molto meno specifico – aveva un HR aggiustato di 3,56 (P<0,001).

Le curve Kaplan-Meier hanno illustrato che i pazienti con hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK e MYO aumentati avevano un tasso di sopravvivenza significativamente ridotto rispetto a quelli con livelli normali (Figura 1). Le curve Kaplan-Meier hanno dimostrato una separazione precoce delle curve di mortalità tra i pazienti che mostravano valori elevati di biomarcatori all’ammissione superiori all’ULN, rispetto a quelli con valori normali, sottolineando la rapida insorgenza della morte tra il gruppo ad alto rischio dei pazienti COVID-19. Ciò era particolarmente evidente per i biomarcatori specifici per il cuore, come hs-cTnI, CK-MB e (NT-pro)BNP.

Rispetto ai pazienti senza biomarcatori miocardici disponibili, i pazienti con marcatori di lesione cardiaca misurati avevano un’incidenza più alta di morte per tutte le cause a 28 giorni e le occorrenze di sindrome da distress respiratorio acuto, insufficienza cardiaca, coagulazione intravascolare disseminata (DIC), sepsi o insufficienza multiorgano e insufficienza renale acuta (tabella S5). Tuttavia, non ci sono state differenze significative nelle principali cause di morte tra queste 2 sottocoorti (Tabella S6). Questi dati hanno suggerito che i marcatori di lesioni cardiache potrebbero rispondere sensibilmente all’infezione da SARS-CoV-2 o agli esiti correlati all’infezione.

Per confrontare l’accuratezza relativa, la sensibilità, la specificità e i valori predittivi positivi e negativi di ogni biomarcatore basato sull’ULN definito dal laboratorio, è stata analizzata la performance prognostica di ogni marcatore. La curva caratteristica operativa del ricevitore è stata utilizzata per dimostrare la capacità di ogni biomarcatore cardiaco nella discriminazione dell’alto rischio di mortalità COVID-19, che è stata quantificata come AUC. L’aumento di MYO – un biomarcatore a rilascio precoce di lesioni cardiache – ha mostrato la più alta performance complessiva (AUC, 0,83) per prevedere il rischio di mortalità COVID-19, seguito da (NT-pro)BNP (AUC, 0,81), hs-cTnI (AUC, 0,78) e CK-MB (AUC, 0,71). CK ha avuto la performance più bassa (AUC, 0,67; Tabella 3; Figura S2). È utile notare che i valori predittivi negativi complessivi sono uniformemente alti per ognuno di questi biomarcatori, oltre il 96% per tutti quelli valutati.

Il valore cutoff standard di laboratorio dell’ULN è solitamente definito come il 99° percentile superiore della distribuzione dei biomarcatori nella popolazione normale. Tuttavia, i nostri dati hanno indicato che il cutoff operativo basato sulla distribuzione dei biomarcatori e sulla curva di prestazione della caratteristica operativa del ricevitore dovrebbe essere ridefinito per ciascuno dei biomarcatori per migliorare la sensibilità prognostica dei biomarcatori. Infatti, i valori di cutoff operativi di hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK, e MYO per la previsione di mortalità COVID-19 erano nettamente inferiori, calcolati al 49,0%, 49,1%, 18,9%, 44,8%, e 49,8% dei rispettivi ULN. In particolare, l’utilizzo di questi valori di cutoff di ciascun marcatore miocardico in questo modello di previsione del rischio ha migliorato l’accuratezza bilanciata rispetto ai valori ULN attualmente raccomandati (0,77 contro 0,66 per hs-cTnI, 0,66 contro 0,59 per CK-MB, 0,75 contro 0,66 per (NT-pro)BNP, 0,75 contro 0,69 per MYO e 0,64 contro 0.63 per CK) rispetto all’utilizzo degli attuali valori ULN definiti in laboratorio (Tabella 3; Tabella S7).

Di conseguenza, i pazienti con livelli di biomarcatore sopra ogni cutoff ricalibrato erano a un rischio significativamente più elevato di mortalità a 28 giorni per tutte le cause di COVID-19, rispetto a quelli sotto i punti di cutoff (Figura S3). Dopo aver aggiustato per età, sesso e comorbidità nel modello di Cox a effetti misti e trattato il sito dell’ospedale come effetto casuale, i pazienti con biomarcatori miocardici elevati oltre i nuovi cutoff erano a un rischio significativamente più alto di mortalità rispetto a quelli con livelli di biomarcatori sotto i valori di cutoff con HR aggiustato di 10.68 ( P<0.001) per hs-cTnI, 3.63 ( P<0.001) per CK-MB, 12.01( P<0.001) per (NT-pro)BNP, 2.7 ( P<0,001) per CK, e 5,00 ( P<0,001) per MYO (Tabella S8).

Per affrontare il potenziale bias di selezione, abbiamo ulteriormente aggiustato per le variabili sbilanciate relative alla gravità della malattia (aumento CRP, aumento conta dei neutrofili, diminuzione conta dei linfociti, aumento d-dimero, e Spo2 <95%) tra i pazienti con o senza aumento dei marcatori di lesioni cardiache sopra i valori di cutoff nel modello Cox a effetti misti. I risultati hanno mostrato che l’aumento di hs-cTnI (HR corretto, 4,74 ; P<0,001), CK-MB (HR corretto, 2,17 ; P<0,001), CK (HR corretto, 1,80 ; P<0,001), (NT-pro)BNP (HR corretto, 5.67 ; P<0,001), e MYO (HR aggiustato, 2,74 ; P<0,001) erano ancora significativamente associati a un rischio maggiore di mortalità per tutte le cause di COVID-19 (Tabella S8). I valori del criterio di informazione di Akaike del modello di analisi grezzo e aggiustato sono stati mostrati nella tabella S9, tra cui il modello aggiustato per età, sesso e comorbidità aveva valori relativamente bassi del criterio di informazione di Akaike per ogni marcatore miocardico.

Abbiamo inoltre eseguito un’analisi di sensibilità del sottogruppo utilizzando i pazienti del sito 1, sito 2, sito 3 e sito 6, dove una percentuale relativamente alta di pazienti aveva misurato CK-MB o hs-cTnI (70,0% nel sito 1 e sito 2, 82,8% nel sito 3 e 68,3% nel sito 6). Nel modello Cox a effetti misti, dopo l’aggiustamento per età, sesso e comorbidità coesistenti, le associazioni significative tra un aumento dei biomarcatori di lesioni cardiache e un rischio maggiore di mortalità COVID-19 sono state ancora mantenute con HR aggiustati di 4,42 ( P<0,001) per hs-cTnI, 2.98 ( P<0.001) per CK-MB, 5.46 ( P<0.001) per (NT-pro)BNP, 1.57 ( P=0.048) per CK, e 2.92 ( P<0.001) per MYO. Dopo l’aggiustamento per età, sesso e comorbidità, l’aumento di CK-MB (HR aggiustato, 4.39 ; P<0.001), hs-cTnI (HR aggiustato, 6.95 ; P<0.001), CK (HR aggiustato, 3.45 ; P<0.001), (NT-pro)BNP (HR aggiustato, 4.88 ; P<0.001), e MYO (HR aggiustato, 4.20 ; P<0.001) sono rimasti significativamente associati a un rischio maggiore di mortalità per tutte le cause di COVID-19 in questa sottocoorte.

Più importante, i pazienti con livelli di biomarcatori cardiaci che vanno dai cutoff appena stabiliti agli ULN di riferimento del laboratorio hanno ancora mostrato una sopravvivenza percentuale significativamente più bassa rispetto a quelli con livelli di marcatori inferiori ai valori di cutoff appena stabiliti (Figura 2). Gli HR aggiustati per la morte a 28 giorni per tutte le cause dei pazienti con biomarcatori cardiaci tra i cutoff e gli ULN erano 8,54 ( P<0,001) per hs-cTnI, 2,87 ( P<0.001) per CK-MB, 8,70 ( P<0,001) per (NT-pro)BNP, 3,55 ( P<0,001) per MYO, e 1,71 ( P=0,009) per CK rispetto a quelli con livelli di marker inferiori ai cutoff (Tabella 4). Questo significa che i pazienti con livelli di biomarcatore anche borderline (tra ULN e i cutoff recentemente stabiliti) come definito dal nostro studio attuale potrebbero ancora avere un rischio più elevato di mortalità a 28 giorni.

In generale, abbiamo trovato il numero di pazienti che mostravano biomarcatori sopra i valori di cutoff appena stabiliti ma sotto gli ULN definiti dal laboratorio all’ammissione erano 89 per hs-cTnI, 779 per CK-MB, 533 per (NT-pro)BNP, 308 per MYO e 646 per CK (Figura 2). Questi dati hanno rivelato che la prevalenza delle lesioni cardiache potrebbe essere sostanzialmente sottostimata dagli attuali valori ULN definiti dal laboratorio.

Schemi di traiettoria dei biomarcatori cardiaci e dell’elevazione dei fattori infiammatori nei pazienti con COVID-19

Per dimostrare ulteriormente la causa meccanicistica del danno cardiaco nei pazienti COVID-19, abbiamo determinato la relazione temporale dell’elevazione dei biomarcatori cardiaci con quella dei marcatori infiammatori nel tempo, abbiamo analizzato le proporzioni cumulative di pazienti con aumento dei biomarcatori cardiaci in associazione ai fattori infiammatori di CRP, conta dei neutrofili ed elevazione di IL-6 durante l’intero periodo di studio. Questo è stato basato sull’ULN definito dal laboratorio e analizzato dal momento della comparsa dei sintomi (giorno 0) alla fine del follow-up, come illustrato nella Figura S4.

Tra i pazienti senza segni di lesioni cardiache (definiti dall’avere hs-cTnI elevato o CK-MB sopra il loro ULN), gli aumenti dei marcatori infiammatori erano più bassi e più lenti di quelli con lesioni cardiache (Figura S4A). Nei pazienti che mostrano lesioni cardiache durante l’intero ricovero, la percentuale di neutrofili e la CRP sono stati rapidamente e contemporaneamente aumentati dopo l’inizio della malattia, immediatamente seguiti dagli aumenti di CK-MB, MYO e hs-cTnI. Al contrario, l’aumento significativo di IL-6 si è verificato solo dopo gli aumenti di questi marcatori miocardici ed è stato altamente elevato principalmente nei pazienti con evidenza di lesioni cardiache (Figura S4A).

Abbiamo ulteriormente suddiviso i pazienti in gruppi di esito negativo e favorevole in base al verificarsi di morte, trattamento in unità di terapia intensiva e ventilazione meccanica dal ricovero alla fine del follow-up, dove i pazienti con uno qualsiasi degli eventi di cui sopra sono stati classificati come in esito negativo e i pazienti senza alcuno degli eventi di cui sopra erano nel gruppo di esito favorevole. I modelli temporali di biomarcatori miocardici e fattori infiammatori erano cosegregati tra questi 2 gruppi (Figura S4B). Rispetto ai pazienti con esiti favorevoli, gli aumenti della percentuale di neutrofili e CRP hanno mostrato una pendenza più netta nei pazienti con esito scarso. La proporzione di pazienti con hs-cTnI aumentata era significativamente più alta nel gruppo con esito scarso che in quello con esito favorevole. I pazienti con livelli minimi di (NT-pro)BNP avevano nel complesso un esito molto più favorevole. In particolare, l’aumento del livello sierico di IL-6 era altamente prognostico dell’esito sfavorevole e seguiva leggermente l’aumento dei biomarcatori cardiaci come l’hs-cTnI nei pazienti con esito sfavorevole. Al contrario, l’aumento di IL-6 era significativamente ritardato e smussato in ampiezza in quelli con esito favorevole (Figura S4B). Inoltre, le grandezze delle induzioni in entrambi i marcatori miocardici e fattori infiammatori erano più alti nei pazienti con esito scarso che in quelli con esito favorevole (Figura S5).

L’aumento del marcatore infiammatorio (CRP) e del marcatore della coagulazione (d-dimero) erano anche significativamente associati a un aumento del rischio di mortalità per tutte le cause a 28 giorni di COVID-19 e avevano effetti interattivi con i marcatori di lesioni cardiache nel predire gli esiti poveri di COVID-19 (tabella 3; tabella S10).

Discussione

Questo studio retrospettivo è una valutazione completa dei biomarcatori cardiaci del siero rispetto alla mortalità per tutte le cause a 28 giorni di COVID-19. Abbiamo dimostrato che gli aumenti dei biomarcatori come hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, o MYO basati sui valori di cutoff normali del laboratorio di riferimento erano altamente prognostici della mortalità a 28 giorni per tutte le cause, compresi i decessi che si verificano subito dopo l’ammissione. Tuttavia, i valori di cutoff standard attualmente utilizzati per la diagnosi hanno probabilmente sottostimato la vera entità della lesione cardiaca. I cutoff recentemente stabiliti nel nostro studio per la prognosi di COVID-19 erano molto più bassi delle soglie di cutoff di laboratorio attualmente accettate (di circa il 50%). Il modello dinamico di elevazione dei biomarcatori cardiaci ha mostrato che il loro inizio ha coinciso con l’elevazione di CRP e neutrofili ma ha preceduto l’elevazione di IL-6.

Questi risultati sono coerenti con i rapporti precedenti che i biomarcatori di lesioni cardiache sono associati ad un aumento del rischio di mortalità COVID-19.7,10 Livelli elevati di troponina cardiaca I e (NT-pro)BNP, CK-MB e MYO sono anche associati a sintomi più gravi e alla progressione della malattia.11-14 Il nostro campione di dimensioni maggiori ha contribuito a definire meglio e a migliorare le caratteristiche di performance di questi biomarcatori per la COVID-19, che si manifestano con esiti ampiamente divergenti, dal recupero completo alla morte rapida. I biomarcatori specifici per il cuore, come hs-cTnI, CK-MB e (NT-pro)BNP, hanno generalmente prestazioni migliori dei marcatori aspecifici come CK. I livelli più bassi dei valori di cutoff recentemente stabiliti dei marcatori di lesioni cardiache suggeriscono inoltre che gli ULN di laboratorio attualmente utilizzati per questi marcatori, basati sui 99 percentili di distribuzione in una popolazione normale, potrebbero sottovalutare significativamente l’entità delle lesioni cardiache associate a COVID-19.

Gli ULN dei marcatori di lesioni cardiache sono principalmente stabiliti e ampiamente riconosciuti per la diagnosi della gravità delle lesioni cardiache e quindi avrebbero la performance soddisfacente per prevedere la prognosi dei pazienti con malattie cardiovascolari. Pertanto, è interessante che i risultati di COVID-19, una malattia associata principalmente ai polmoni, siano anche ben previsti dai biomarcatori cardiaci. Mentre la limitazione intrinseca di uno studio retrospettivo rende impossibile dimostrare l’effetto causale dell’aumento dei marcatori di danno cardiaco con la morte per COVID-19, la performance di questi marcatori per prevedere la prognosi di COVID-19 può indicare l’impatto patologico dell’infezione da SARS-CoV-2 o la patogenesi legata all’infezione sul miocardio. In coerenza con questa ipotesi, Angeli et al hanno trovato un ampio spettro di anomalie ECG durante l’ospedalizzazione, tra cui persistenti cambiamenti ST-T, fibrillazione atriale e sindrome bradi-tachy, in uno studio prospettico contenente 50 pazienti ricoverati con COVID-19. Tra quelli con prestazioni anomale dell’elettrocardiogramma, il 38% è stato registrato con livelli sierici anomali di hs-cTnI.15

Il danno al cuore può probabilmente coinvolgere più meccanismi, tra cui il danno primario dall’infezione da SARS-COV-2 e il danno indiretto dalla risposta immunitaria squilibrata con effetti dominanti di macrofagi e neutrofili. Questo può essere ulteriormente aumentato dall’ipossiemia sistemica o cardiaca e dalla microangiopatia e microtormbi.2 ACE2 – il recettore funzionale e un portale d’ingresso sia per la SARS-COV che per la SARS-COV-2 – è altamente espresso nel cuore e nella vascolarizzazione.3,16,17 Studi precedenti hanno indicato che la SARS-COV è rilevabile nel cuore dei pazienti infetti18 e che l’espressione dell’ACE2 viene downregolata dopo l’infezione da coronavirus, portando a un’eccessiva attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, che può aggravare ulteriormente il danno miocardico.19,20 Il legame tra SARS-COV-2 e ACE2 fornisce un possibile meccanismo per cui la SARS-COV-2 si lega all’ACE2 espresso sui cardiomiociti/fibroblasti e induce la downregolazione dell’ACE2 e la disfunzione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, che a sua volta porta alla disfunzione cardiaca e alla progressione della polmonite. Il nostro studio più recente ha indicato che i pazienti ricoverati che utilizzano ACE inibitori o bloccanti del recettore dell’angiotensina II hanno un rischio significativamente inferiore di morte per tutte le cause a 28 giorni rispetto ai non utilizzatori nei pazienti con ipertensione ricoverati con COVID-19.21 L’analisi autoptica dei cuori dei pazienti COVID-19 ha suggerito un potenziale coinvolgimento dell’infiammazione sistematica nel danno cardiaco.22 Tuttavia, finora non ci sono dati che dimostrino direttamente la presenza della SARS-CoV-2 nel tessuto miocardico o l’influenza diretta degli inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone sul danno cardiaco nei pazienti COVID-19.

Il nostro studio ha diverse limitazioni. In primo luogo, le limitazioni intrinseche degli studi retrospettivi rendono impossibile determinare se il danno cardiaco è l’effetto causale sulla prognosi di COVID-19. In secondo luogo, i cutoff dei marcatori di lesione cardiaca nel predire gli esiti della COVID-19 sono stati stabiliti sulla base di una popolazione cinese, che richiederà ulteriori convalide esterne da altre coorti indipendenti. In terzo luogo, nelle circostanze urgenti durante la pandemia COVID-19, non tutti i marcatori e gli esami (ad esempio, elettrocardiogramma, tomografia computerizzata a ultrasuoni e risonanza magnetica) relativi alle lesioni cardiache sono stati completamente eseguiti e raccolti durante l’intero periodo di ricovero da tutti i partecipanti. La raccolta incompleta dei dati in più siti potrebbe portare a effetti di confondimento sull’entità dell’associazione tra i marcatori di lesioni cardiache e la prognosi di COVID-19 e la performance predittiva di quei marcatori per la morte COVID-19. In quarto luogo, a causa delle dimensioni limitate del campione, non è noto se questi marcatori miocardici siano anche efficaci nel predire gli esiti della COVID-19 in pazienti con diverse complicazioni o comorbidità. Quinto, poiché tutti i partecipanti coinvolti in questo studio erano pazienti ricoverati, i risultati di questo studio potrebbero non essere completamente applicabili a tutti gli individui della popolazione generale infettati dalla SARS-COV-2, come i pazienti ambulatoriali nei siti di isolamento o nella comunità. In sesto luogo, ci potrebbe essere una distorsione di selezione dei soggetti dello studio perché i marcatori miocardici possono essere esaminati più frequentemente nei pazienti con sospetta lesione cardiaca o con segni di malattie cardiovascolari rispetto alla popolazione generale dei pazienti. La storia squilibrata di insufficienza cardiaca, il momento dell’ammissione e la disponibilità di risorse mediche potrebbero anche introdurre fattori di confondimento nella nostra conclusione. Quindi, le associazioni tra i biomarcatori cardiaci e la mortalità COVID-19 e i cutoff esatti di questi marcatori per la prognosi COVID-19 con adeguata sensibilità e specificità nell’intera popolazione di pazienti devono essere ulteriormente studiati nella popolazione generale su larga scala e negli studi prospettici rigorosamente progettati e studi randomizzati controllati.

In conclusione, il modello anomalo dei biomarcatori cardiaci nei pazienti COVID-19 è stato significativamente associato a un aumento del rischio di mortalità, e i valori prognostici cutoff di hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK, e MYO, recentemente stabiliti, sono risultati molto più bassi (≈50%) dei limiti superiori normali di riferimento per la popolazione generale. È clinicamente significativo che i livelli fluttuanti dei biomarcatori miocardici debbano essere monitorati intensamente, e che i pazienti con livelli elevati di tali biomarcatori debbano intervenire tempestivamente per migliorare la prognosi della COVID-19. I nostri risultati supportano ulteriori studi prospettici e studi clinici controllati randomizzati per convalidare accuratamente le soglie di rischio e l’esatto impatto della lesione miocardica per gli individui con COVID-19.

Perspettive

Per valutare correttamente i pazienti con COVID-19 all’ammissione, la soglia di cutoff di anormalità per hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK e MYO all’ammissione dovrebbe essere inferiore al range di laboratorio attualmente consigliato. L’utilizzo di cutoff di laboratorio standard di riferimento potrebbe sottostimare l’entità del danno cardiaco. La misurazione dei biomarcatori cardiaci specifici e la corretta interpretazione all’ammissione possono aiutare a identificare i pazienti COVID-19 con una traiettoria ad alto rischio. Gli aumenti possono aiutare a fornire riferimenti per la gestione, il monitoraggio e l’arruolamento per studi prospettici e studi clinici controllati randomizzati.

Riconoscimenti

J.-J. Qin, X. Cheng, F. Zhou, e F. Lei hanno progettato lo studio, raccolto e analizzato i dati e scritto il manoscritto. G. Akolkar, J. Cai, X.-J. Zhang, e A. Blet hanno progettato lo studio e scritto il manoscritto. J. Xie, P. Zhang, Z. Huang, L.-P. Zhao, L. Lin, M. Xia, M.-M. Chen, X. Song, L. Bai, Z. Chen, X. Zhang e D. Xiang hanno raccolto e rivisto i dati clinici, di laboratorio e radiologici. Y.-M. Liu e J. Chen hanno eseguito l’analisi statistica. Q. Xu, X. Ma, R.M. Touyz, C. Gao, e Z.-G. Ha curato il manoscritto e ha fornito preziosi suggerimenti per il disegno dello studio e l’analisi dei dati. H. Wang, L. Liu, W. Mao, P. Luo, Y. Yan, P. Ye, M. Chen, G. Chen, L. Zhu, X. Huang, B.-H. Zhang, e Y. Yan hanno rivisto, interpretato e controllato i dati clinici. Y. Wang, P.P. Liu, e H. Li hanno contribuito allo stesso modo, hanno disegnato il progetto, curato il manoscritto e supervisionato lo studio. Tutti gli autori hanno approvato la versione finale di questo articolo.

Materiale supplementare

Tabelle on line I-X

Figure on line I-V

Note a piè di pagina