BACKGROUND

L’insufficienza cardiaca (HF) è una sindrome complessa e sono state presentate molte definizioni di questa sindrome. Negli ultimi anni, la maggior parte delle definizioni hanno sottolineato la necessità di entrambi la presenza di sintomi di HF e segni fisici di ritenzione di liquidi .

L’uso delle concentrazioni plasmatiche dei peptidi natriuretici come il peptide natriuretico di tipo B (BNP) e il peptide natriuretico pro-B-tipo N-terminale (NT-proBNP) come aiuto nella diagnosi e nella stadiazione della HF, nelle decisioni di ricovero e dimissione e nell’identificazione dei pazienti a rischio di eventi clinici è basato sull’evidenza.

La scelta del cut-off determina la performance clinica di qualsiasi test biochimico. Spesso il limite superiore dell’intervallo di riferimento viene utilizzato per distinguere i sani dai malati. Inoltre, tutti i risultati dei test devono essere interpretati nel contesto clinico specifico.

L’intervallo di riferimento per NT-proBNP varia a seconda della natura della popolazione di controllo. I valori di NT-proBNP sono legati, per esempio, all’età e all’indice di massa corporea (BMI). Va notato che sono disponibili solo pochi dati su soggetti sani in cui la disfunzione cardiaca è stata esclusa dall’ecocardiografia.

La scelta del cut-off di NT-proBNP dipende dall’uso previsto del test. In diversi studi su pazienti con sintomi acuti, il cut-off NT-proBNP ottimale per la diagnosi di HF acuta è stato trovato notevolmente più alto rispetto ai cut-off ottimali osservati in studi su popolazioni ambulatoriali. Inoltre i cut-off differiscono per rule-in e rule-out.

La popolazione sta invecchiando. Questo significa che la prevalenza dell’insufficienza cardiaca aumenterà come la prevalenza della malattia sta aumentando con l’età. Pertanto è importante decidere se utilizzare o meno intervalli di riferimento dipendenti dall’età per i parametri biochimici clinici.

GUIDELINES

Sono disponibili linee guida ufficiali per l’uso dei peptidi natriuretici. Esempi sono le linee guida ESC per la diagnosi e il trattamento dello scompenso cardiaco acuto e cronico 2008 e il NACB Biomarkers of acute coronary syndromes and heart failure 2007.

Le linee guida ESC danno valori di cut-off specifici nelle raccomandazioni.

FIG. 1: Flowhart per la diagnosi di insufficienza cardiaca (HF) utilizzando NT-proBNP in pazienti non trattati con sintomi suggestivi di HF (estratto dalle linee guida ESC)

Le linee guida NACB non citano cut-off specifici nelle raccomandazioni. Tuttavia, nel testo citano vari studi e i loro risultati. Inoltre viene presentata una tabella che mostra la performance clinica (sensibilità, specificità, valori predittivi e accuratezza).

Tabella I: Valori predittivi a specifici cut-off (Estratto dalle linee guida NACB)

Cut-off, pg/mL	300	450	600	900	1000
Valore predittivo positivo valore	62 %	68 %	73 %	86 %	78 %
Valore predittivo negativo	99 %	99 %	97 %	94 %	91 %

Quando si confrontano le caratteristiche di prestazione del NACB con i valori usati nelle raccomandazioni del CES, si può notare che a 400 pg/mL il valore predittivo negativo è del 99%; quindi a questo cut-off è molto improbabile che il test sbagli a classificare una persona malata.

Mostra anche che a valori inferiori a 1000 pg/mL i valori predittivi positivi non sono abbastanza alti per concludere una diagnosi finale basata sui risultati dell’NT-proBNP.

CUT-OFFS ADEGUATI ALL’ETÀ

Quando l’NT-proBNP viene usato come strumento clinico per la diagnosi di HF acuta scompensata, vengono spesso applicati cut-off adeguati all’età e ciò è stato dimostrato in diversi studi. Lo studio PRIDE è un riferimento frequentemente citato.

L’uso di cut-off aggiustati per età può essere discusso. Alcuni possono assumere che con l’età è accettabile che ci sia una certa quantità di deterioramento e che è solo quando diventa estremo che il sistema sanitario ritiene il trattamento appropriato. Altri trovano i cut-off aggiustati per età utili nella pratica clinica.

L’età può non essere indipendentemente associata a un aumento dei livelli di NT-proBNP.

Tuttavia, una serie di anomalie, più frequentemente osservate nei pazienti anziani, sembrano essere significativamente associate al rischio di aumento dei livelli di NT-proBNP.

Siamo sempre più consapevoli del cross-talk inter-organo e quindi la stima totale della condizione biologica di un singolo paziente, disturbi di accompagnamento, e la classificazione secondo l’anno di nascita è importante per la diagnosi e l’interpretazione dei risultati di laboratorio.

Quello che richiede l’uso di cut-off legati all’età è che oltre alle variabili cardiovascolari che influenzano le concentrazioni di peptidi natriuretici, l’età avanzata (e la disfunzione renale) può anche portare a valori più alti in assenza di insufficienza cardiaca.

Esempi di cut-off legati all’età sono stati dati da Januzzi et al (2006) . Hanno trovato che per escludere l’insufficienza cardiaca acuta, un singolo cut-off indipendente dall’età (300 pg/mL) era superiore. Tuttavia, per escludere l’insufficienza cardiaca acuta, hanno scoperto che era ottimale usare cut-off stratificati per età. I cut-off sono presentati nella tabella II.
TABELLA II: Cut-off stratificati per età per la diagnosi di insufficienza cardiaca acuta

Età	Cut-off	Sensibilità, %
		97
50-75 anni		90
> 75 anni		85

Alcuni ritengono che le linee guida dello studio PRIDE debbano essere applicate solo fino alla diagnosi della presenza o assenza di comorbidità nel paziente .

Bernstein et al (2011) ha rivalutato il range di riferimento per interpretare un aumento di NT-proBNP partendo dal presupposto che l’interpretazione basata sui risultati dello studio PRIDE non dipende solo dall’età e che non tiene sufficientemente conto delle morbosità concomitanti, che possono aumentare i livelli di NT-proBNP indipendentemente dallo scompenso cardiaco.

Bernstein et al hanno trovato quanto segue per quanto riguarda NT-proBNP ed età:

• Maggiore aumento di NT-proBNP per le persone > 50 anni
• Aumento di NT-proBNP al 7 % per decade per le persone > 50 anni
• Riduzione della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) al 4 % per decade per le persone > 50 anni
• Pendenza di NT-proBNP con l’età è legata alla proporzione di pazienti con eGFR
• L’aumento di NT-proBNP può essere ritardato o accelerato in base alle comorbidità della malattia

La conclusione finale di Bernstein et al è che i livelli di NT-proBNP possono essere valutati accuratamente solo dopo la rimozione delle principali comorbidità che aumentano NT-proBNP.

Suggeriscono che i clinici possono applicare inizialmente i criteri PRIDE, ma dovrebbero considerare l’adozione di un approccio alternativo. Bernstein et al hanno stabilito un nuovo intervallo dopo aver determinato l’assenza di comorbidità.

Hanno trovato che per le persone normali con più di 50 anni di età e senza comorbidità, il limite superiore del range di riferimento è ~1000 pg/mL.

“STANDARDIZZAZIONE” DEI TEST NT-proBNP

Tutti i test NT-proBNP commerciali sono prodotti su licenza di una specifica azienda o dalla stessa azienda.

Per ottenere una licenza da quella società il nuovo metodo NT-proBNP deve correlarsi molto strettamente al metodo della società.

Quindi anche se non esiste una standardizzazione internazionale ufficiale di NT-proBNP c’è una certa “armonizzazione”‘ di tutti i test NT-proBNP diagnostici commercializzati.

Questo significa anche che i risultati di tutti i test NT-proBNP possono essere utilizzati in modo intercambiabile. Quindi, indipendentemente dal test NT-proBNP che si utilizza, è possibile utilizzare i dati di cut-off di qualsiasi studio che si trova paragonabile alla propria situazione.

Il test NT-proBNP può essere utilizzato in modo intercambiabile.